[发明专利]一种碳青霉烯和青霉烯中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种碳青霉烯和青霉烯中间体的制备方法，包括以下步骤：步骤一：(2R,3R)‑环氧丁酸的制备；步骤二：N‑4‑甲氧苯基‑N‑乙酰甲基胺的制备；步骤三：(2R,3R)‑N‑乙酰甲基‑N‑4‑甲氧苯基‑2,3‑环氧丁酰胺的制备；步骤四；(3R,4S)‑3‑[(R)‑1‑羟乙基]‑4‑乙酰基‑N‑对甲氧苯基氮杂环丁‑2‑酮的制备；步骤五：(3R,4S)‑3‑[[(R)‑1‑叔丁基二甲基硅氧基]乙基]‑4‑乙酰基‑N‑对甲氧苯基氮杂环丁‑2‑酮的制备。本发明公开的碳青霉烯和青霉烯中间体的制备方法具有选用廉价的起始物料，适合工业化生产的反应条件，可立体选择性合成目标化合物，收率也较好的效果。

技术领域

本发明涉及青霉素技术领域，尤其涉及一种碳青霉烯和青霉烯中间体的制备方法。

背景技术

自1929年Fleming发现青霉素至今已经将近一个世纪了。90多年来，抗生素为人类健康事业做出了卓越的贡献。随着抗生素的广泛应用、耐药菌株的增多，使控制病菌感染成为临床工作者面临的棘手问题。新型β-内酰胺类抗生素以其强效、广谱、安全性高和耐药性低等优点，在抗感染药物中占据了越来越重要的地位。

目前，β-内酰胺类抗生素可分为青霉素类抗生素、头孢菌素类抗生素和非典型β-内酰胺类抗生素。青霉素和头孢菌素类抗生素的结构中都含有β-内酰胺环。它们通过抑制D-丙氨酰-D-丙氨酸转肽酶，从而抑制细菌的细胞壁的合成。而人体细胞没有细胞壁，药物对人体细胞不起作用，具有很高的选择性。非典型的β-内酰胺类抗生素在化学结构上也含有β-内酰胺环，如碳青霉烯类的亚胺培南和青霉烯类的呋罗培南等。这些新型的全合成广谱β-内酰胺类抗生素，对革兰氏阳性菌、阴性菌、需氧菌及厌氧菌都有很强的抗菌活性。在临床上也到了越来越广泛的应用。因此，碳青霉烯和青霉烯化合物的合成研究具有重要的意义。(3R,4R)-4-乙酰氧基-3-[[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧基]乙基]氮杂环丁-2-酮作为一个结构单元，是合成碳青霉烯和青霉烯β-内酰胺类抗生素的关键中间体，对其工艺的研究价值也从中突显出来。其合成方法的研究自1990年以来有了较大的进展，在工艺上由半合成走向了全合成，发展到当前最具有挑战性的手性诱导不对称合成。

关于目标化合物合成的相关文献报道较多，通过对以报道文献路线的分析和总结，根据β-内酰胺环不同的形成方法，将目标化合物的合成路线大致分为三类：(1)以发酵物6-APA为起始原料，将双环变成单、(2)通过[2+2]环加成反应和(3)通过分子内的环合反应；合成路线(1)存在锌-银还原脱溴的过程，相对比较困难，及得到非对映异构体的混合物，需要通过手性拆分得到单一光学纯度的目标化合物，合成路线(2)较(1)有较好的区域选择性，但仍然得到非对映异构体的混合物，且起始物料为稳定性不佳的亚胺，反应中有对人或环境不友好的试剂，不适用于工业生产，合成路线(3)中用到的试剂价格很贵，操作繁琐，且存在污染环境的试剂。

发明内容

本发明公开一种碳青霉烯和青霉烯中间体的制备方法，旨在解决背景技术中提出来的技术问题。

为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：

一种碳青霉烯和青霉烯中间体的制备方法，具体包括以下步骤：

步骤一：(2R,3R)-环氧丁酸的制备；

步骤二：N-4-甲氧苯基-N-乙酰甲基胺的制备；

步骤三：(2R,3R)-N-乙酰甲基-N-4-甲氧苯基-2,3-环氧丁酰胺的制备；

步骤四；(3R,4S)-3-[(R)-1-羟乙基]-4-乙酰基-N-对甲氧苯基氮杂环丁-2-酮的制备；

步骤五：(3R,4S)-3-[[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧基]乙基]-4-乙酰基-N-对甲氧苯基氮杂环丁-2-酮的制备；

步骤六：(3R,4S)-3-[[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧基]乙基]-4-乙酰氧基-N-对甲氧苯基氮杂环丁-2-酮的制备；