[发明专利]一种氨磺必利的合成方法

说明书

本申请公开了一种氨磺必利的合成方法，包括以下步骤：(1)在三乙胺条件下，将结构式为I的4‑氨基‑2‑甲氧基‑5‑乙基磺酰基苯甲酸和氯甲酸乙酯在0～5℃下反应得到结构式为II的中间体IN02；(2)在‑5～5℃下，向在步骤(1)反应体系中加N‑乙基‑2‑氨甲基吡咯烷，在60～80℃反应得到结构式为III的氨磺必利；具有降低杂质含量，提高产品质量的优点。

技术领域

本发明涉及一种氨磺必利的合成方法。

背景技术

氨磺必利(amisulpride，1)，化学名：4-氨基-N-((1-乙基-2-吡咯烷基)甲基)-5-乙基磺酰基-2-甲氧基苯甲酰胺，是由Sanifi-Synthelabo公司开发的具有显著疗效的新型非典型抗精神病药物，在欧洲和世界范围已广泛用于临床的苯甲酰氨衍生物。其主要作用机制为选择性拮抗多巴胺D2受体和D3受体而发挥作用，临床上用于治疗慢性和急性进展性精神分裂症，其结构式如下：

公开号为CN112624951A的中国专利公开了一种磺必利的制备方法，它包括以下步骤：在有机碱作为催化剂的条件下，4-氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸甲酯、N-乙基-2-氨甲基吡咯烷和溶剂在50～100℃的条件下进行缩合反应，待反应结束后，浓缩反应液以除去溶剂，过滤，干燥，即得氨磺必利；其中，有机碱为甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇钾或叔丁醇钠，具体合成路线如下：

现有技术的不足之处在于，容易发生缩合反应，制得的缩合产物的性质和氨磺必利相似，在后期除杂过程中难以除净。

发明内容

本发明的目的是提供一种氨磺必利的合成方法，具有降低杂质含量，提高产品质量的优点。

本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：

一种氨磺必利的合成方法，包括以下步骤：

(1)在三乙胺条件下，将结构式为I的4-氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸和氯甲酸乙酯在0～5℃下反应得到结构式为II的中间体IN02；

(2)在-5～5℃下，向在步骤(1)反应体系中加N-乙基-2-氨甲基吡咯烷，在60～80℃反应得到结构式为III的氨磺必利；

优选的，包括以下步骤：

(1)在反应容器中加结构式为I的4-氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸、二氯甲烷和三乙胺，保温在-10～0℃下滴加氯甲酸乙酯，滴加完毕后于0～5℃下反应8～12hr得到结构式为II的中间体IN02；

(2)在-5～5℃下，向在步骤(1)反应体系中滴加N-乙基-2-氨甲基吡咯烷，滴加完毕后于60～80℃反应2～5hr，水洗，静置分层收集下层有机相；碳酸氢钠水溶液清洗有机相，静置分层收集下层有机相；水洗、饱和食盐水洗涤，静置分层收集下层有机相；将有机相减压浓缩除溶剂，得结构式为III的氨磺必利。

优选的，包括以下步骤：

(1)在反应容器中加结构式为I的4-氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸、二氯甲烷和三乙胺，保温在-10～0℃下滴加氯甲酸乙酯，滴加完毕后于0～5℃下反应8～12hr得到结构式为II的中间体IN02；结构式为I的4-氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸、氯甲酸乙酯和三乙胺的摩尔用量比为1:2.0～2.2:1.0～1.1；结构式为I的4-氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸和二氯甲烷的质量比为1:5～10；

(2)在-5～5℃下，向在步骤(1)反应体系中滴加N-乙基-2-氨甲基吡咯烷，滴加完毕后于60～80℃反应2～5hr，水洗，静置分层收集下层有机相；0.05wt％碳酸氢钠水溶液清洗有机相，静置分层收集下层有机相；水洗、饱和食盐水洗涤，静置分层收集下层有机相；将有机相减压浓缩除溶剂；加丙酮，升温至其溶解，降温至0～10℃逐渐析出固体，待2～4hr后离心得到结构式为III的氨磺必利固体粗品；