[发明专利]一种双功能声敏剂及制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种双功能声敏剂及制备方法和应用，属于化学生物材料技术领域。针对目前用于肿瘤治疗的声敏剂功能单一的问题，本发明构建可用于声动力和气体治疗的双功能声敏剂。该声敏剂在超声(US)刺激下，可同时释放活性氧(ROS)和一氧化氮(NO)，具有气体和声动力协同治疗的潜力。该双功能声敏剂具有合成过程简单、生物相容性好和较高的超声响应性等优点，对于推动声动力和气体协同治疗，实现临床应用具有重要的意义。

技术领域

本发明属于化学生物材料技术领域，具体涉及一种双功能声敏剂及制备方法和应用。

背景技术

气体疗法作为一种新的癌症治疗模式，近几年来受到广泛关注。与其他癌症疗法相比，气体疗法具有很多独特的优势。例如，气体分子不仅不会引起病灶耐药性，还可以增强耐药细胞的化疗/放疗敏感性。一氧化氮(NO)作为第一个在生物医学领域开发的活性气体分子，其在不同浓度下表现出直接或间接的抗肿瘤作用。NO主要通过结合蛋白质血铁中心，从而抑制癌细胞线粒体呼吸代谢；或与细胞内超氧化物阴离子结合产生过氧亚硝酸根，损伤肿瘤细胞DNA。此外，NO可有效扩张肿瘤部位血管，从而增强EPR效应。因此，基于NO的气体疗法已广泛应用于肿瘤治疗。而NO供体的开发对于NO治疗至关重要，以确保NO向肿瘤区域的靶向输送和按需释放。

声动力疗法(SDT)是治疗肿瘤的另一种方法，主要通过超声(US)刺激释放活性氧(ROS)达到抗肿瘤效果。SDT具有侵袭性小和组织穿透性强的优点，可用于深层肿瘤的无创治疗。此外，US还可以改变细胞膜通透性，刺激细胞半透膜的扩散过程，促进新陈代谢，加速血液和淋巴循环，缓解细胞缺血缺氧的状态。US还可以用于控制药物的释放，并通过空化效应促进更多的纳米颗粒或药物进入缺氧性实体瘤。然而，由于肿瘤长期缺氧以及高表达的谷胱甘肽(GSH)限制其治疗效果，单一SDT不能作为根治癌症的方法。因此，将SDT与其他癌症治疗方法相结合是SDT的必然选择。

发明内容

针对上述问题本发明提供了一种双功能声敏剂及制备方法和应用。

为了达到上述目的，本发明采用了下列技术方案：

一种双功能声敏剂，化学结构式为：

一种双功能声敏剂的制备方法，包括以下步骤：

步骤1，在氮气保护下，将5-甲酰基-2-噻吩硼酸、4-溴-N-甲基苯胺、醋酸钯和无水碳酸钾溶于1,4-二氧六环和水的混合溶剂中，进行第一次回流反应；反应结束后，加水进行猝灭反应，二氯甲烷萃取有机相，干燥，将溶剂旋干，粗产品经柱层析分离得到中间体1；

步骤2，将步骤1得到的中间体1、(3,5,5-三甲基环己-2-烯亚基)丙二腈溶于乙醇中，再滴加四氢吡咯，进行第二次回流反应；反应结束后，将溶剂旋蒸除去，粗产物经柱层析分离得到中间体2；

步骤3，将步骤2得到的中间体2溶于二氯甲烷和甲醇的混合溶剂中，冰水与下加入冰乙酸，搅拌下分批加入亚硝酸钠固体后，室温下搅拌反应；反应结束后，加水洗涤，用二氯甲烷除去有机相，干燥，旋蒸除去溶剂，粗产品经柱层析分离得到双功能声敏剂。

进一步，所述步骤1中5-甲酰基-2-噻吩硼酸、4-溴-N-甲基苯胺、醋酸钯和无水碳酸钾的物质的量比为1:1.3:0.1:4；所述步骤1中1,4-二氧六环和水的体积比为4:1。

进一步，所述步骤2中的中间体1、(3,5,5-三甲基环己-2-烯亚基)丙二腈和四氢吡咯的物质的量比为1:1.1:0.01。

进一步，所述步骤3中的中间体2和亚硝酸钠的物质的量比为1:4。

进一步，所述步骤1中第一次回流反应的温度为101℃，反应时间为6h；所述步骤1中柱层析洗脱剂为体积比1:1的二氯甲烷与石油醚。