[发明专利]一种氟骨化醇CD环中间体的制备方法

说明书

本发明涉及有机化学领域，具体公开了一种氟骨化醇CD环中间体的制备方法，包含以下步骤：步骤一：化合物1在有机溶剂一中，以四丁基氟化铵为催化剂，与（三氟甲基）三甲基硅烷反应，纯化得到化合物2；步骤二：将化合物2在有机溶剂一中，以四丁基氟化铵为催化剂，与（三氟甲基）三甲基硅烷持续反应得到化合物3；步骤三：将化合物3在有机溶剂二中，于酸性条件下，脱保护得到化合物4，即氟骨化醇CD环中间体。本发明的优点在于首次采用TMSCFsubgt;3/subgt;和TBAF氟化体系制备氟骨化醇CD环中间体，避免使用毒性氟化试剂和剧毒保护试剂，具有原材料廉价易得，路线短、操作简单、环境友好、收率高的优点，路线总收率在77%以上，适合工业化生产的要求。

技术领域

本发明属于有机化学领域，特别是涉及一种氟骨化醇CD环中间体的制备方法。

技术背景

氟骨化醇（Falecalcitriol），是由大正（Taisho）、Kissei和大日本住友（Dainippon Sumitomo）联合研发的骨化三醇类似物，在体内及体外均有较高的效力，在体内有更长的作用时间。该药改善了由于缺少维生素D而引起的骨科疾病和症状，同时可用于促进改的吸收以补充缺乏的钙，防止骨质疏松。用于治疗透析期间患者的继发性甲状旁腺功能亢进，甲状旁腺功能减退，佝偻病和骨软化症。

氟骨化醇CD环中间体是采用汇聚式路线制备氟骨化醇的关键起始物料。氟骨化醇CD环中间体经仲羟基氧化、叔羟基保护后与A环发生偶联反应，再经脱保护基反应得到氟骨化醇。化学合成路线如下（式2）：

式2

根据文献报道，目前氟骨化醇CD环中间体的制备方法主要有两种，如下所示：

（1）专利CN111960938A报道（如式3），以乙酸叔丁酯和六氟丙酮为原料，经缩合、上保护、还原、碘化、偶联、脱保护等9步反应得到氟骨化醇CD环中间体，该方法路线长、操作复杂，涉及超低温、催化氢化等苛刻反应条件，另外使用了MOMCl、六氟丙酮等毒性试剂，且收率低，总收率仅4.8%，不符合工业化生产的要求。

式3

（2）专利CN112047820A报道（如式4），以短链CD环碘代物和2-乙烯基六氟异丙醇为原料，经偶联、上保护、脱保护、氧化4步反应得到氟骨化醇CD环中间体，该路线的氟化试剂2-乙烯基六氟异丙醇原料未实现商业化生产价格极高，羟基保护基使用了剧毒的MOMCl，且收率低，总收率为18.4%，因此该路线也不符合工业化生产要求。

式4

因此，本发明公开一种新的氟骨化醇CD环中间体的制备方法，以解决目前氟骨化醇CD环中间体制备过程中存在的使用剧毒试剂、收率低、反应条件苛刻，不适合工业化生产要求等问题。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供一种氟骨化醇CD环中间体的制备方法，所述方法包括：

步骤一：化合物1在有机溶剂一中，以四丁基氟化铵为催化剂，与（三氟甲基）三甲基硅烷反应，纯化得到化合物2；

步骤二：将化合物2在有机溶剂一中，以四丁基氟化铵为催化剂，与（三氟甲基）三甲基硅烷持续反应得到化合物3；

步骤三：将化合物3在有机溶剂二中，于酸性条件下，脱保护得到化合物4；

化合物1结构如下所示：

；

化合物2结构如下所示：

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化合物3结构如下所示：

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化合物4结构如下所示：

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其中，化合物4为氟骨化醇CD环中间体；

其中，化合物1的侧链酯基结构为乙酯、甲酯、异丙酯或丁酯中任意一种；

其中，TBS可替换为TMS、TES、TBDPS、DIPS、DPS或TIPDS。