[发明专利]一种亚硝化尼洛替尼及其制备和检测方法

说明书

本发明公开了一种亚硝化尼洛替尼，该化合物的发现，可更好地研究抗肿瘤药尼洛替尼(Nilotinib)中可能的亚硝化杂质，有利于提高尼洛替尼药品的质量和安全性，具有显著的经济和技术效益，本发明还公开了一种亚硝化尼洛替尼的制备和检测方法，通过以尼罗替尼为原料，在酸性条件和氧化剂作用下与亚硝酸钠发生亚硝化反应，制得亚硝化尼洛替尼，并对亚硝化尼洛替尼使用高效液相色谱检测，该方法减少新生成的亚硝基的去除，从而增加了产物的稳定性和反应收率。

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药制备和质量控制研究领域，特别涉及一种亚硝化尼洛替尼及其制备和检测方法。

背景技术

尼洛替尼(Nilotinib)是由瑞士诺华(Novartis)公司开发的高选择性口服酪氨酸激酶抑制剂。其单盐酸盐一水合物于2007年10月获美国食品药品管理局(FDA)批准上市，商品名为Tasigna(达希纳)。盐酸尼洛替尼是一种具有高度选择性的络氨酸激酶抑制类抗肿瘤药物，用于有效治疗产生耐药的或不耐受的慢性髓性白血病患者。临床上用于治疗甲磺酸伊马替尼无效的慢性粒细胞白血病，该药耐受性好，选择性强，疗效显著。

亚硝胺类杂质属于ICH M7指南中所述的致突变和潜在致癌风险的杂质，自2018年7月在缬沙坦原料药中检出N-亚硝基二甲胺(NDMA)以来，陆续在其他原料药中检出了各类亚硝胺杂质。为了保证药品的安全和质量可控，实现有效的风险控制，国家药监局于2022年专门制定了《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则(试行)》，旨在为注册申请上市以及已上市化学药品中亚硝胺类杂质的研究和控制提供指导。

尼洛替尼的化学名为：4-甲基-N-[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯基]-3-[[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]胺基]苯甲酰胺。由于其化学结构中包含了二级胺官能团，故而在制备或储存环境中，如果遇到诱发产生亚硝化的反应条件或环境时，就有可能产生相应的亚硝化杂质。

亚硝化反应的顺序可分为两种，即先制备亚硝化结构片段再进行相关的片段链接以及直接对尼洛替尼进行亚硝化反应。亚硝化反应是一种常见的有机单元反应，是指有机化合物分子中的氢被亚硝基(-NO)取代的反应。通常采用亚硝酸作为亚硝化试剂，发生亲电取代的亚硝化反应，由于亚硝酸很不稳定，实际操作中常常以亚硝酸盐作为亚硝化剂，通过加酸即时形成亚硝酸与反应底物作用，生成亚硝化产物。为了进一步研究尼洛替尼可能存在的亚硝胺杂质，提高其产品的质量和安全性，一方面，研究人员需要通过其形成机制的分析，得出可能的亚硝胺杂质的结构；另一方面，通过有机合成方法制备和确认该化合物，从而形成供分析研究所需的亚硝化尼洛替尼的标准品或对照品，为该抗肿瘤药的杂质研究和质量提高提供有力的技术和物质基础，通过研究发现，由于该亚硝基不太稳定，如果采用先亚硝化片段再进行片段链接则无法得到目标化合物。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供了一种亚硝化尼洛替尼及其制备和检测方法，本发明方法通过亚硝化反应制备亚硝化尼洛替尼，减少新生成的亚硝基的去除，从而增加了产物的稳定性和反应收率。

为了实现上述目的，本发明所提供的主要技术方案如下：

一种亚硝化尼洛替尼，所述亚硝化尼洛替尼的化学名称为4-甲基-N-[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯基]-3-[[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基][N-亚硝化]胺基]苯甲酰胺；

结构如如式I所示：

本发明还提供了一种亚硝化尼洛替尼的制备方法，该制备方法包括如下步骤：以尼洛替尼和亚硝酸钠为原料，在酸性条件和氧化剂作用下与亚硝酸钠于溶剂中发生亚硝化反应，制得亚硝化尼洛替尼(I)。

进一步的，所述反应物尼洛替尼、亚硝酸钠、酸和氧化剂的投料摩尔比为1:3～7:30～70:3～7。优选1:4～6:40～60:4～6，最优选1:5:50:5。