[发明专利]一种雷帕霉素40-位羟基的烷基化合成方法

说明书

本发明公开了一种雷帕霉素40‑位羟基的烷基化合成方法，属于药物合成技术领域。该方法为：在惰性气体气氛中，往微波反应管中依次加入雷帕霉素、分子筛和添加剂，添加剂为三苯基氧化膦、三(4‑氟苯基)氧化膦、三(4‑甲氧基苯基)氧化膦、三环己基氧化膦、三苯基硫化膦、三苯基硒化膦或六甲基磷酰三胺；随后加入烷基化试剂、碱以及有机溶剂，密封，在微波反应仪中反应，降温、抽滤、洗涤、干燥、过滤、提纯，得到雷帕霉素40‑位羟基的烷基化产物。该方法相较于现有的雷帕霉素40‑位羟基的烷基化修饰方法，操作简单，成本低，反应时间短，杂质少，易分离，产率更高，可达79.1％，适合工业化生产，能为依维莫司等雷帕霉素衍生物的合成开发提供新思路。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种雷帕霉素40-位羟基的烷基化合成方法。

背景技术

雷帕霉素(rapamycin，也称西罗莫司，sirolimus)，由阿耶斯特实验室从复活节岛上采集的植物和土壤标本中分离得出，是一种链霉菌产生的天然产物(J.Antibiotics1975,28,721–726；J.Antibiotics 1975,28,727–732.)。雷帕霉素作为首个mTOR抑制剂，可作为免疫抑制剂和支架涂层药物应用于器官移植的排斥反应(Med.Res.Rev.1994,14,1–22.)和治疗冠状动脉的再狭窄。90年代初，科学家们研究发现雷帕霉素具有抗肿瘤作用(Cancer Treat.Rev.1981,8,63–87；J.Antibiotics 1984,37,1231–1237.)。目前，雷帕霉素治疗癌症如白血病、肾癌、肝癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、膀胱癌等的研究正处于临床试验阶段。雷帕霉素抗肿瘤活性引起各国药学工作者的关注，并对雷帕霉素结构做了局部的修饰和改造，从中获得了一系列有价值的衍生物。例如，惠氏制药开发的Temsirolimus(替西罗莫司)被FDA批准治疗晚期肾癌；诺华公司研发的Everolimus(依维莫司)被FDA批准用于晚期肾癌和乳腺癌等的治疗。综上，对雷帕霉素结构的修饰和改造，已成功开发了多个抗癌药物，并取得了较为满意的临床效果。因此，开展雷帕霉素的结构改造获得抗肿瘤活性更强的雷帕霉素类mTOR靶向抗肿瘤药物具有很高的应用价值。

目前，关于雷帕霉素40-位羟基的烷基化修饰主要有以下三种：

方法一：专利US5665772、WO9409010较早报道了雷帕霉素的烷基化方法以用来合成依维莫司。在该方法中将雷帕霉素与三氟甲磺酸-2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙酯在甲苯，同时在2,6-二甲基吡啶存在下反应得到中间体A(合成路线如下)。但是该烷基化反应收率很低，只有5～15％，大部分原料未转化。

方法二：专利CN201010017955、CN201511030109公开的方法中使用三氟甲磺酸-2-(叔丁基二苯基硅基)乙酯替代三氟甲磺酸-2-(叔丁基二甲基硅基)乙酯，通过改进烷基化反应条件制备得到中间体产物B(合成路线如下)。虽然该烷基化反应能达到55～65％的收率，但是，该反应需三次重复缓慢滴加碱和烷基化试剂，操作繁琐，反应时间长，不适宜工业放大生产。

方法三：CN102268015A、CN103848849A、CN105254646A等专利报道，以雷帕霉素或雷帕霉素的衍生物为原料，与三氟甲磺酸酐反应，将40-位羟基活化得到中间体C，再与带有保护基的乙二醇反应得到烷基化产物D(合成路线如下)。但按照此工艺，雷帕霉素要参加三步反应才得到其烷基化产物，步骤多，损耗大，难分离，成本高；且获得带保护基的乙二醇制备工艺复杂，收率较低，不适合工业化生产。

综上所述，目前雷帕霉素40-位羟基的烷基化合成方法，均存在收率低、副产物多、杂质多、难以分离和反应时间长等问题，不利于工业放大生产。因此，提供一种新的雷帕霉素40-位羟基的烷基化合成方法，为依维莫司等雷帕霉素衍生物的合成开发一条操作简单、高效、低成本、高质量的工艺具有很高的应用价值。

发明内容