[发明专利]一种7-去氢胆固醇和维生素D3的制备方法及制备装置

说明书

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种7‑去氢胆固醇和维生素D3的制备方法及制备装置。所述7‑去氢胆固醇的制备方法包括将7‑对甲苯磺酰腙‑3‑胆固醇乙酸酯原料在氨基锂和助催化剂的存在下进行脱腙反应，所述助催化剂为同一个分子中含有两个叔胺基的胺类化合物。本发明采用同一个分子中含有两个叔胺基的胺类化合物作为助催化剂，如此能够有效提高7‑去氢胆固醇的收率和纯度。

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种7-去氢胆固醇和维生素D3的制备方法及制备装置。

背景技术

维生素D3为一种能够溶于有机物的脂溶性维生素，被誉为“阳光维生素”，它是人类和动物不可缺少的一种维生素。维生素D3具有多种生理功能，例如，提高机体对钙、磷的吸收，使血浆钙和血浆磷的水平达到饱和程度；促进生长和骨骼钙化，促进牙齿健全；通过肠壁增加磷的吸收，并通过肾小管增加磷的再吸收；维持血液中柠檬酸盐的正常水平；防止氨基酸通过肾脏损失。

7-去氢胆固醇经紫外线照射即可形成维生素D3，因此，7-去氢胆固醇的制备是维生素D3制备过程中的关键步骤。其中，上脱溴法是合成7-去氢胆固醇的一种传统方法，具体过程如化学式(Ⅰ)所示。上脱溴法中需要使用大量含溴原料，环境极不友好，并且该反应路线最终选择性不高，存在大量副产物4,6-双烯胆固醇，总收率仅在42％～50％之间，同时由于副产物与7-去氢胆固醇的分离效果不佳，导致7-去氢胆固醇纯度也不高，影响最终产品维生素D3的质量。

基于以上缺点，前人开发出氧化法这一新工艺制备7-去氢胆固醇，其具体过程如化学式(Ⅱ)所示，具体地，胆固醇先经羟基上保护、烯丙位氧化、腙化、脱腙及脱保护制备得到7-去氢胆固醇。该路线的优点在于反应总收率高、最终产品选择性高、无4,6-双烯胆固醇这一副产物且产品提纯操作简便。

脱腙反应是氧化法的关键步骤。在碱催化下醛酮的苯磺酰基腙分解生成烯的反应称为Bamford-Stevens反应，当使用有机锂作为碱时发生的反应被叫做Shapiro反应。而脱腙反应便是Bamford-Stevens-Shapiro烯化反应。CN101220075A公开了以氢化钠为碱的脱腙方法，收率仅有70％，纯度仅有42％。CN102030794A公开了在多种含锂碱作用下，以氯苯为溶剂的脱腙方法，收率仅为74～85％，纯度仅为57～77％。

发明内容

本发明的目的是为了克服采用现有的方法制备7-去氢胆固醇时存在收率和纯度较低的缺陷，而提供一种能够提高收率和纯度的7-去氢胆固醇和维生素D3的制备方法及制备装置。

在传统的脱腙反应过程中，当采用非锂试剂作为碱时，由于其的活性较弱，会生产较多的卡宾中间体，从而导致较多副产物，降低7-去氢胆固醇的收率和纯度；当采用其它锂试剂作为碱时，因其活性太强导致腙本身极易被碱破坏，因而副反应也较多，收率及含量均较低。

本发明的发明人经过深入研究之后发现，在脱腙反应过程中，以氨基锂作为催化剂，同时加入特定的助催化剂——同一个分子中含有两个叔胺基的胺类化合物，可以使得氨基锂的活性加强，在较低温度下就能够完成脱腙反应，这样不仅能够避免卡宾中间体的产生，减少卡宾形成的副产物，而且还能够避免7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯被大量破坏，从而实现7-去氢胆固醇收率及纯度的提高。基于此，完成了本发明。

具体地，本发明提供了一种7-去氢胆固醇的制备方法，其中，该方法包括将7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯原料在氨基锂和助催化剂的存在下进行脱腙反应，所述助催化剂为同一个分子中含有两个叔胺基的胺类化合物。

在一种优选实施方式中，所述助催化剂为四甲基乙二胺和/或N,N-二甲基丙烯基脲。

在一种优选实施方式中，所述助催化剂的用量为7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯摩尔数的1％～5％。