[发明专利]一种HPK 1和/或LCK激酶调节剂、制备方法及其应用

说明书

本发明公开了一种如式(I)的化合物及其制备方法和在药物制剂中的应用。如式(I)的化合物具有优良的HPK 1和/或LCK激酶抑制活性且能显著促进免疫相关的细胞因子释放，改善T细胞功能障碍，治疗因HPK 1和/或LCK激酶异常所引起的相关疾病。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种HPK 1和/或LCK激酶调节剂及其制备方法与应用。

背景技术

肿瘤学家们用于治疗癌症的主要治疗方式是手术切除、放射疗法和经典化疗药物。不幸的是，对于许多肿瘤或癌症形式来说，手术切除不是可行的选择。此外，放射疗法和化疗药物不仅仅靶向患病的细胞，因而最终损害健康的细胞。通过利用肿瘤特异性抗原表达或肿瘤细胞内特定蛋白质的不当过度表达或不当活化，开发了更特异性靶向肿瘤细胞的疗法，但肿瘤细胞倾向于发生突变而且可对特异性靶向肿瘤细胞的药物产生抵抗。

免疫治疗可以重新启动人体的免疫系统，使其能够识别并杀灭肿瘤细胞，这种新型的抗癌策略已经成为抗肿瘤新药研发中最有前景的发展方向。但是，目前仅有少部分患者能够对免疫检测点调节剂的治疗有应答，以ipilimumab、pembrolizumab和nivolumab为例，对ipilimumab有响应的患者只有5-15％(Nat Rev Drug Discov,2016,15:235-247)，而能够对pembrolizumab和nivolumab应答的患者比例在40％以下(Immunity,2016,44:1255-1269)。对免疫治疗有持续应答的患者比例则更为稀少，多数恶性肿瘤患者不仅不能从中获益，还可能因为免疫治疗带来的毒副作用而对身体造成额外的伤害，如何降低免疫治疗应答的阈值并获得持续有效的应答是目前肿瘤免疫治疗中值得关注的热点问题。

内源性或过继转移的细胞毒性T细胞是抗肿瘤免疫的重要介质。持续的抗原暴露导致T细胞逐渐丧失特定效应功能和增殖能力以及发生明显的转录、表观遗传和代谢变化，从而导致T细胞功能障碍。T细胞耗竭的特征在于代谢功能、转录编程、效应子功能丧失(例如，细胞因子分泌、杀伤能力)以及多种表面抑制性受体的共表达的显著变化。T细胞耗竭的根本原因是持续抗原暴露，从而导致持续的TCR信号传导。T细胞耗竭的预防或逆转，长期以来一直被寻求作为增强癌症或慢性感染患者中的T细胞有效性的手段。

造血祖细胞激酶1(Hematopoietic progenitor kinase 1，HPK1)激酶调节剂与临床在研或者已上市的抗肿瘤免疫靶点例如PD-1/PD-L1单抗、CTLA-4单抗、CAR-T等具有显著协同的抗肿瘤效应，有望成为解决当前抗肿瘤免疫治疗面临困难的关键工具。

HPK1是T细胞受体、B细胞受体和树突状细胞的负调节因子，可靶向增强抗肿瘤免疫力。HPK1主要由造血细胞(包括早期祖细胞)表达。在T细胞中，HPK1通过磷酸化Ser376处的SLP76(J Exp Med,2007,204:681-691)和Thr254处的Gads减少信号传导微团簇的持久性来负调节T细胞活化，这导致与经磷酸化的SLP76和Gads结合的14-3-3蛋白质的募集，而从含LAT的微团簇中释放出SLP76-Gads-14-3-3络合物(J Cell Biol,2011,195(5):839-853)。HPK1也可响应于通常由肿瘤分泌的前列腺素E2而被激活，这有助于肿瘤细胞从免疫系统中逃逸。HPK1激酶功能的丧失增加了细胞因子的分泌，增强了T细胞信号传导、病毒清除和肿瘤生长抑制。因此，HPK1被认为是肿瘤免疫治疗的一个有希望的靶点。

十多年前，研发人员就发现了HPK1可能是一种潜在的癌症免疫治疗靶点，已经有几个化合物进入临床研究，如CFI-402411、BGB-15025、PRJ1-3024等，但截止目前尚还没有相关药物上市。HPK1调节剂开发所面临的挑战主要是HPK1家族成员功能不同，设计高选择性抑制性化合物难度较大。此外，很难避免抑制参与TCR信号传导的其他相关激酶，如Src和其他Ste20样激酶家族。