[发明专利]一种光热-免疫联合治疗肿瘤的化合物及其应用

说明书

发明的目的在于解决现有技术中存在的上述问题(主要针对单独使用光热治疗以及单独应用免疫治疗存在的不良反应)，通过构筑超分子光热剂，并提出了一种光热、免疫联合治疗的化合物及其药物组合物的应用。该类化合物能在水中自组装成微纳结构，并且通过EPR效应的“被动靶向”，使光热剂富集在肿瘤组织内，在808nm激光照射下光热剂发光的同时放出热量，实现诊疗一体化，具有高光热转换效率、优异的光热稳定性和易降解安全性高的优势，同时由于肿瘤内本项目采用的免疫检查点抑制剂NLG919能抑制IDO‑1活性，逆转免疫抑制微环境，激活抗肿瘤级联免疫效应，引发癌细胞免疫原性细胞死亡(ICD)，而且通过NLG919介导的IDO1抑制，有效地延缓色氨酸降解为免疫抑制剂犬尿氨酸，从而促使调节性T细胞水平下降，效应T细胞水平上升，达到免疫杀伤的治疗效果。

技术领域

本发明属于化学制药领域，涉及一类含有“被动”靶向效应的超分子光热剂以及免疫检查点抑制剂通过刺激响应的二硫键键接，在水中可以进行超分子组装成纳米粒子，同时可对肿瘤微环境做出反应，并释放免疫检查点抑制剂，从而实现光热、免疫联合治疗。

背景技术

癌症，作为全人类共同面对的医学难题，具有生长迅速、侵袭性强，可以从原发部位播散到身体其他的部位的特点。除手术，放、化疗等传统癌症治疗手段以外，研究者们不断开拓创新，

随着癌症的发病率逐年上升，对人们的生命健康有重大威胁，研究者们不断开创新的治疗手段，激光光热治疗逐渐走进人们的视野。光热疗法(PTT)用一束近红外光辐射肿瘤组织，荧光光热剂发光的同时会发热，升温可杀死癌细胞达到治疗效果；其对肿瘤的高度特异性、对周围正常组织的微创性以及时空选择性而受到了广泛的关注。

但是最近研究发现，单独的光热治疗仍然存在些许问题，其中最具代表性的比如热休克蛋白的生成，由于持续的热量使癌细胞产生热休克蛋白用以抵制突发的环境转变，同时持续的高温可能会对正常组织产生不良影响。此外，由于肿瘤驱动的免疫抑制，使肿瘤所在微环境整体传达免疫抑制的信号，使免疫系统瘫痪，导致肿瘤的复发和转移的可能性很高。

免疫疗法是一种革命性的癌症治疗方法，它依靠激活免疫系统来消除癌症，近年来凭借其临床疗效而收到越来越多的关注。免疫治疗主要分为免疫检查点阻断(ICB)、过继T细胞疗法以及癌症疫苗。ICB治疗通常利用拮抗剂阻断抑制通路，如程序性死亡蛋白1途径(PD-1/PD-L1)和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4。目前ICB在临床中取得了很大的进展，已被应用于各种肿瘤的治疗，如黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、尿路上皮癌、经典霍奇金淋巴瘤等。最突出的检查点受体是程序性细胞死亡蛋白1/程序性细胞死亡配体1(PD-1/PD-L1)和细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)通路Anti-PD-L1 atezolizumab和avelumab已获美国食品和药物管理局(FDA)批准。PD-L1在癌细胞上过表达，可向PD-1提供抑制信号，PD-1在活化的T细胞上表达，转导抑制信号拮抗活化的T细胞受体(TCR)和CD28轴。癌细胞利用PD-L1的免疫抑制功能来避免被杀死。

其中吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)是一种重要的负反馈调节蛋白，能为肿瘤细胞生长制造免疫抑制微环境。IDO在一些肿瘤细胞中过表达，能催化必需氨基酸色氨酸(Trp)的降解，阻断细胞周期，使效应T细胞死亡，有研究发现可以通过抑制IDO合成，能有效延缓色氨酸讲解为免疫抑制剂犬尿氨酸，从而促进调节性T细胞水平下降，效应T细胞水平上升，达到免疫杀伤的治疗效果。

事实证明，免疫治疗是临床上治疗不同类型癌症最有效的方法之一。但是在大多数情况下免疫治疗靶点缺乏特异性，可能在正常组织中表达，免疫治疗剂无针对性地释放到正常组织中有时会导致严重的副作用，如发热、低血压、皮肤反应以及一些超敏反应等，因此提高肿瘤特异性具有十分重要的意义。

发明内容

本发明的目的在于解决现有技术中存在的上述问题(主要针对单独使用光热治疗以及单独应用免疫治疗存在的不良反应)，通过构筑超分子光热剂，并提出了一种光热、免疫联合治疗的化合物及其药物组合物的应用。