[发明专利]一种载有聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球的医用无菌胶原蛋白产品及制备方法

说明书

本发明涉及医用制剂及医疗美容技术领域，尤其为一种载有聚乳酸‑羟基乙酸共聚物微球的医用无菌胶原蛋白产品，包含无菌聚乳酸‑羟基乙酸共聚物微球、重组人源Ⅲ型胶原蛋白，其中所述无菌聚乳酸‑羟基乙酸共聚物微球、重组人源Ⅲ型胶原蛋白均采用辐照灭菌处理,本发明通过采用一定剂量的γ或β射线辐照得到的无菌聚乳酸‑羟基乙酸共聚物微球，菌落数检测值可达到“未检出”水平，以及将辐照灭菌后的无菌聚乳酸‑羟基乙酸共聚物微球与辐照灭菌后得到的含有重组Ⅲ型人源胶原蛋白凝胶混匀后灌装到经环氧乙烷灭菌过的注射器后形成的无菌医美产品，不仅可以满足无菌注射的需要，也能更好地保证产品质量，减少炎症反应等副作用的产生。

技术领域

本发明涉及医用制剂及医疗美容技术领域，尤其涉及一种载有聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球的医用无菌胶原蛋白产品及制备方法。

背景技术

聚乳酸-羟基乙酸共聚物(poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA，CAS号：34346-01-5)，由两种单体——乳酸和羟基乙酸聚合而成，是一种可降解的功能高分子有机化合物，不同的单体比例可以制备出不同类型的PLGA。其外观为白色颗粒，无毒，不溶于水，易溶于多种极性有机溶剂。聚乳酸-羟基乙酸共聚物具有良好的生物相容性、良好的有机高聚物相容性，以及良好的生物降解性。它具有较长的半衰期，在身体内存留时间可调控，疗效保持时间长，有效时间可维持18-24个月。PLGA是一种可降解的高分子有机化合物，其降解产物是聚乳酸和聚乙醇酸，同时也是人体代谢途径的副产物，具有良好的生物相容性，被广泛应用于制药、医用工程材料领域，无毒副作用。因此，本发明产品不仅无免疫反应，注射时也无红肿等不良反应。适用于美容整形外科软组织填充，如面部除皱、凹陷填充等，可消除额横纹、鱼尾纹、眉间纹、鼻唇纹、口周皱纹及疤痕。基于聚乳酸-羟基乙酸共聚物的含有重组Ⅲ型人源胶原蛋白的凝胶注射后可提供即时和持续的丰盈效果。

作为填充剂原料的聚乳酸-羟基乙酸共聚物通常被制成微球，已证明其大小、形状、光滑度对组织反应有很大影响，并可以决定反应的程度。具有光滑表面的、规则球形状的聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球，可以最大限度地减少炎症的发生；聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球的球体越光滑，越利于皮下注射，光滑度高的聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球不仅可刺激皱纹下成纤维细胞逐一包裹，同时还能够减少异物反应的发生。

重组Ⅲ型人源胶原蛋白是由DNA重组技术制备的人胶原蛋白特定型别基因编码的全长或部分氨基酸序列片段，或是含人胶原蛋白功能片段的组合。其氨基酸序列的重复单元与人胶原蛋白氨基酸序列特定功能区相同，生物相容性好；并且特有高细胞粘附性的164.88°柔性三螺旋结构，可形成网状纤维结构，具有良好的修复特性。

作为修复填充原料的重组Ⅲ型人源胶原蛋白，注射到体内后，可直接发挥作用，使皱纹消逝。

1～3个月后，当植入的胶原蛋白逐步被人体吸收时，聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球也开始发挥作用，刺激人体内本身的胶原蛋白再生，取代被吸收的植入胶原蛋白，继续坚持祛皱填充效果，以使得皮肤长期保持刚施打时的效果。

因为通常注射美容产品的给药方式是直接注射入人体的皮下组织，若产品表面或内部携带病原体可导致患者的感染，引起严重的不良反应，因此用于人体植入的生物医学填充剂需要灭菌。灭菌不仅需要杀灭或除去微生物繁殖体和芽孢，最大限度提高注射剂的安全性和有效性，还需要保证注射美容产品的形态、性状、稳定性以及临床疗效，因此选择适宜的灭菌方法对保证美容产品质量具有重要意义。过去几十年来，在医疗器械产品和医美注射产品领域已经采用了多种灭菌方法，包括高压蒸汽灭菌、环氧乙烷灭菌、等离子体灭菌以及β射线辐照、γ射线辐照或X射线辐照。应根据植入材料的特性选择适宜的灭菌方法，从而避免灭菌过程的无效性，同时降低其对产品的破坏性。