[发明专利]一种高产率高纯度合成培哚普利EP杂质F和培哚普利EP杂质C的方法

说明书

本发明公开一种高产率高纯度合成培哚普利EP杂质F和培哚普利EP杂质C的方法，包括如下步骤：将培哚普利溶于第一有机溶剂中，加入酸或酰胺化试剂，在第一温度下搅拌反应1‑5h，反应完毕后，浓缩无馏分，经过柱色谱分离得到培哚普利EP杂质F；将培哚普利EP杂质F溶于第二有机溶剂中，加入碱1‑3h，在第二温度下搅拌1‑3h，反应完毕后，调节pH至2‑3，有机溶剂萃取，浓缩，即得培哚普利EP杂质C。本发明制备得到的培哚普利杂质纯度高，符合杂质对照品要求，可作为培哚普利杂质标准品应用于培哚普利杂质的定性、定量研究和检测。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种高产率、高纯度合成培哚普利EP杂质F和培哚普利EP杂质C的方法。

背景技术

培哚普利的化学名称为(2S，3aS，7as)-1-[2-[l-(乙氧羰基)-(S)-丁氨基]-(S)-氧代丙基]-八氢吲哚-2-羧酸(其化学结构式Ⅰ)，其主要活性为抑制血管紧张素I转化酶(或激肽酶II)，一方面能够防止十肽血管紧张素I转化为八肽血管紧张素II(血管收缩剂)，另一方面也能够防止缓激肽(血管扩张剂)降解成无活性的肽。这两种作用使得培哚普利在心血管疾病、尤其是动脉高血压、心力衰竭和稳定型冠心病中有着一定的地位。

药物的质量是衡量药物品质的一个重要标准，其中杂质是影响药物纯度的主要因素，如药物中含有超过限量的杂质，就有可能使理化常数变动，外观性状产生变异，并影响药物的稳定性。杂质增多也必然使药物的含量偏低或活性降低，毒副作用显著增加。因此，药物的杂质检查是控制药物纯度，提高药品质量的一个非常重要的环节。有资料显示培哚普利杂质C和F既有可能在生产过程中产生也有可能通过降解产生(文献：J Pharm BiomedAnal

.2007Sep 3；44(5):1087-94)，但是杂质C和杂质F即使通过强制降解的方法含量往往也很低(多在1％以下，文献：Journal of Chromatographic Science 2014；52:315–320)，难以富集分离得到足够量的纯品以作参照品用途。同时培哚普利的质量标准在欧洲药典有所记载，并且欧洲药典明确指出了培哚普利中含有培哚普利EP杂质F和培哚普利EP杂质C需要研究，即(R)-2-((3S，5aR，9aR，10aR)-3-甲基-1，4-二氧代十氢吡嗪[1，2-a]吲哚-2(1H)基)戊酸乙酯和(R)-2-((3S，5aR，9aR，10aR)-3-甲基-1，4-二氧代十氢吡嗪[1，2-a]吲哚-2(1H)基)戊酸。

而目前还未见有相关资料对该杂质制备方法进行报道。本发明制备了两种培哚普利EP杂质F和培哚普利EP杂质C的杂质(其化学结构式见式II)，该类杂质的制备和研究对培哚普利原料药和制剂工艺研究及质量控制有着非常重要的意义。

发明内容

针对现有技术存在的问题，本发明提供一种高产率、高纯度合成培哚普利EP杂质F和培哚普利EP杂质C的方法。

为了实现上述目的，本发明技术方案如下：

一种高产率高纯度合成培哚普利EP杂质F的方法，包括如下步骤：

步骤Ⅰ：将培哚普利溶于第一有机溶剂中，加入酸，在第一温度下搅拌反应1-5h，反应完毕后，浓缩至无馏分，经过柱色谱分离得到培哚普利杂质F，或者通过酰胺化试剂进行酰胺化反应得到培哚普利杂质F，其反应方程如下：

优选的，所述步骤Ⅰ中的酰胺化试剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N，N'-二环己基碳二亚胺、N，N'-二异丙基碳二亚胺、HATU中的一种多或种，培哚普利与酰胺化试剂物质的量比为1：(1.5-3)。

优选的，所述步骤Ⅰ中的第一有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、DMF、NMP中的一种多或种，且培哚普利的质量与第一有机溶的剂体积比为1：(10-20)。