[发明专利]一种用于艾地骨化醇20S异构体的合成方法

说明书

本发明涉及艾地骨化醇杂质合成技术领域，具体为一种用于艾地骨化醇20S异构体的合成方法，以Vitamin Dsubgt;2/subgt;为合成方法的起始原料合成得到去手性化的中间产物IP‑Ⅲ；中间产物IP‑Ⅲ通过烯基官能团与烷基溴发生偶联反应、并且在手性配体的作用下生成以20S构型为主、同时含有20R构型的中间产物IP‑Ⅳ；制备并且利用含有艾地骨化醇杂质41分子印迹的聚合物MIPsubgt;MMA‑EI41/subgt;从中间产物IP‑Ⅳ中富集分离出中间产物IP‑Ⅳ‑20S构型，以此合成本发明的目标产物TP；本发明提供了一种合成艾地骨化醇20S异构体CD环中间体的新技术路线，并且提供了一种用于制备和提纯中间产物IP‑Ⅳ‑20S构型的工艺方法。

技术领域

本发明涉及艾地骨化醇杂质合成技术领域，具体为一种用于艾地骨化醇20S异构体的合成方法。

背景技术

发明专利号CN114656384 A公开了一种艾地骨化醇20S异构体的制备方法，其在背景技术中记载了采用汇聚法制备艾地骨化醇20S异构体的合成步骤，本发明的目标是合成艾地骨化醇20S异构体CD环中间体，其化学结构式如图8所示。

发明内容

为了实现本发明的技术目标，提供如下技术方案：

一种用于艾地骨化醇20S异构体的合成方法，所述合成方法包括如下步骤：

步骤1，以Vitamin D₂为合成方法的起始原料合成得到去手性化的中间产物IP-Ⅲ；

步骤2，中间产物IP-Ⅲ通过烯基官能团与烷基溴发生偶联反应、并且在手性配体的作用下生成以20S构型为主、同时含有20R构型的中间产物IP-Ⅳ；

步骤3，制备并且利用含有艾地骨化醇杂质41分子印迹的聚合物MIP_MMA-EI41从中间产物IP-Ⅳ中富集分离出中间产物IP-Ⅳ-20S构型，以此合成本发明的目标产物TP。

优选的，所述步骤2，偶联反应以锌粉和六水合氯化镍为共同催化剂、在吡啶溶剂中发生。

优选的，所述步骤2，手性配体优选为(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷。

优选的，所述聚合物MIP_MMA-EI41的制备方法如下：

步骤1，以甲基丙烯酸为功能单体、以艾地骨化醇杂质41为模板分子，两者通过氢键作用自组装形成聚合单体M_MMA-EI41；

步骤2，聚合单体M_MMA-EI41与二乙烯基苯在偶氮二异丁腈引发剂的作用下发生聚合反应，聚合产物采用混合溶剂洗脱，得到含有艾地骨化醇杂质41分子印迹的聚合物MIP_MMA-EI41。

优选的，所述步骤2，混合溶剂由9体积份甲醇和1体积份乙酸组成。

优选的，所述聚合物MIP_MMA-EI41能够在提纯艾地骨化醇杂质41的工艺中应用。

优选的，所述步骤3，聚合物MIP_MMA-EI41从中间产物IP-Ⅳ中富集分离出中间产物IP-Ⅳ-20S构型的具体方法如下：

把由20S构型和20R构型组成的有机相溶解在混合溶剂中，加入聚合物MIP_MMA-EI41，震荡吸附，取出聚合物MIP_MMA-EI41，洗脱聚合物MIP_MMA-EI41，震荡解吸，过滤、减压浓缩，得到中间产物IP-Ⅳ-20S构型。

优选的，所述混合溶剂的体积组成为5%氯仿/20%乙腈/70%甲醇/5%水。

与现有技术相比，本发明具备以下有益的技术效果：

本发明一方面设计合成一种含有艾地骨化醇杂质41分子印迹的聚合物MIP_MMA-EI41，其能够特异性选择吸附艾地骨化醇杂质41；