[发明专利]吉马烷-愈创木烷倍半萜二聚体与其制备方法和应用

权利要求书

1.如下结构式所示的吉马烷-愈创木烷倍半萜二聚体1-34，

2.权利要求1所述的结构式所示的吉马烷-愈创木烷倍半萜二聚体1-34的制备方法，其特征在于，该方法包括以愈创木烷双烯体与吉马烷型倍半萜经Diels–Alder反应/脱二甲胺基制备得到吉马烷-愈创木烷倍半萜二聚体，再经酯化、取代反应制备得到吉马烷-愈创木烷倍半萜二聚体衍生物，

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的制备方法主要包括如下关键反应步骤：

吉马烷-愈创木烷倍半萜二聚体1-3即化合物1-3的制备：愈创木烷型双烯体在适当的条件下与吉马烷型倍半萜亲双烯体经Diels–Alder反应/脱二甲胺基即制备得到吉马烷-愈创木烷倍半萜二聚体1-3，所述Diels–Alder反应适当的条件为双烯体与亲双烯在无溶剂条件下加热反应；

吉马烷-愈创木烷倍半萜二聚体4即化合物4的制备：以二氯甲烷做溶剂，化合物2与DAST在零下78℃反应制备得到氟代化合物4；

吉马烷-愈创木烷倍半萜二聚体5-11即化合物5-11的制备：化合物2在适当条件下与酸酐、芳香卤代物分别经酯化反应、氧代反应制备得到化合物5-7和化合物8-11，所述酯化反应适当的条件为以二氯甲烷做溶剂、DMAP为缩合剂，化合物2与酸酐在室温条件下反应；所述氧代反应适当的条件为以二氯甲烷做溶剂，化合物2与芳香卤代物在氧化银和室温条件下反应；

吉马烷-愈创木烷倍半萜二聚体12-15即化合物12-15的制备：化合物2适当条件下与N,N'-羰基二(1,2,4-三氮唑)、苄胺经反应制备得到化合物12-15，所述适当的条件为二氯甲烷做溶剂，化合物2与N,N'-羰基二(1,2,4-三氮唑)、苄胺在室温条件下反应；

吉马烷-愈创木烷倍半萜二聚体16-19即化合物16-19的制备：以四氢呋喃做溶剂，化合物2与DPPA、DBU在0℃下反应制备得到叠氮化合物16；以四氢呋喃-水做溶剂，化合物16与三苯基膦在室温下反应制备得到氨基化合物17；以二氯甲烷做溶剂，化合物17与苯甲酸酐、三乙胺在室温条件下反应制备得到酰胺化合物18；以四氢呋喃做溶剂，化合物17与2-苯乙基异氰酸酯、三乙胺在0℃下反应得到化合物19；

吉马烷-愈创木烷倍半萜二聚体20-34即化合物20-34的制备：以乙腈-水做溶剂，叠氮化合物16与炔基化合物、碘化亚铜、三乙胺在室温条件下反应制备得到化合物20-34。

4.权利要求1结构式所示的吉马烷-愈创木烷倍半萜二聚体1-34在制备抗肝癌药物中的应用。

5.包含权利要求1结构式所示的吉马烷-愈创木烷倍半萜二聚体1-34的至少一种和药学上可接受的载体的药物组合物。

6.权利要求5所述的药物组合物在制备抗肝癌药物中的应用。

7.权利要求6所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，该方法包括下述步骤：

吉马烷-愈创木烷倍半萜二聚体1-3即化合物1-3的制备：愈创木烷型双烯体在适当的条件下与吉马烷型倍半萜亲双烯体经Diels–Alder反应/脱二甲胺基即制备得到吉马烷-愈创木烷倍半萜二聚体1-3，所述Diels–Alder反应适当的条件为双烯体与亲双烯在无溶剂条件下加热反应；

吉马烷-愈创木烷倍半萜二聚体4即化合物4的制备：以二氯甲烷做溶剂，化合物2与DAST在零下78℃反应制备得到氟代化合物4；

吉马烷-愈创木烷倍半萜二聚体5-11即化合物5-11的制备：化合物2在适当条件下与酸酐、芳香卤代物分别经酯化反应、氧代反应制备得到化合物5-7和化合物8-11，所述酯化反应适当的条件为以二氯甲烷做溶剂、DMAP为缩合剂，化合物2与酸酐在室温条件下反应；所述氧代反应适当的条件为以二氯甲烷做溶剂，化合物2与芳香卤代物在氧化银和室温条件下反应；

吉马烷-愈创木烷倍半萜二聚体12-15即化合物12-15的制备：化合物2适当条件下与N,N'-羰基二(1,2,4-三氮唑)、苄胺经反应制备得到化合物12-15，所述适当的条件为二氯甲烷做溶剂，化合物2与N,N'-羰基二(1,2,4-三氮唑)、苄胺在室温条件下反应；

吉马烷-愈创木烷倍半萜二聚体16-19即化合物16-19的制备：以四氢呋喃做溶剂，化合物2与DPPA、DBU在0℃下反应制备得到叠氮化合物16；以四氢呋喃-水做溶剂，化合物16与三苯基膦在室温下反应制备得到氨基化合物17；以二氯甲烷做溶剂，化合物17与苯甲酸酐、三乙胺在室温条件下反应制备得到酰胺化合物18；以四氢呋喃做溶剂，化合物17与2-苯乙基异氰酸酯、三乙胺在0℃下反应得到化合物19；

吉马烷-愈创木烷倍半萜二聚体20-34即化合物20-34的制备：以乙腈-水做溶剂，叠氮化合物16与炔基化合物、碘化亚铜、三乙胺在室温条件下反应制备得到化合物20-34；

取上述步骤的化合物1-34中的至少一种，加入药学上可接受的载体。