[发明专利]吉马烷-愈创木烷倍半萜二聚体与其制备方法和应用

说明书

本发明提供结构式所示的新的吉马烷‑愈创木烷倍半萜二聚体及其药物组合物与其制备方法和应用，属于药物技术领域。本发明的制备方法包括以愈创木烷双烯体与吉马烷型倍半萜经Diels–Alder反应/脱保护制备得到吉马烷‑愈创木烷倍半萜二聚体，进一步衍生化得到多个吉马烷‑愈创木烷倍半萜二聚体。本发明的吉马烷‑愈创木烷倍半萜二聚体对人肝癌细胞株HepG2、Huh7和SK‑Hep‑1具有抑制活性，能够与可药用载体组成药物组合物，可用于制备抗肝癌药物。

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体地说，本发明涉及新的吉马烷-愈创木烷倍半萜二聚体，其制备方法，以及以化合物作为活性成分的治疗肝癌的药物组合物，以及该化合物和其药物组合物在制备抗肝癌药物中的应用。

背景技术

肝癌是常见恶性肿瘤之一，包括原发性肝癌和继发性肝癌，其中肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)占90％以上。在全球范围内，HCC发病率居恶性肿瘤发病的第6位，目前全球每年新发肝癌病例超过80万例，在我国的每年发病超46万例。肝癌有发病隐匿、潜伏期长、侵袭性强、容易转移等特征，且其恶性程度高，对于不可切除性或晚期疾病患者，5年存活率仅13％，我国每年有超42.2万人因肝癌死亡。目前临床上治疗肝癌药物主要有作用于酪氨酸激酶抑制剂的4个小分子合成药物：索拉菲尼，瑞格替尼，乐伐替尼；以及3个抗体类药物：纳武单抗，帕姆单抗和雷莫芦单抗。这些药物在临床上治疗肝癌方面发挥了显著的治疗作用，但仍存在客观缓解率较低(20％)，对易产生耐药性、一些肝癌患者不耐受、毒副反应明显、价格昂贵等不足，其效果不能令人满意。

吉马烷-愈创木烷倍半萜二聚体是由一个愈创木烷倍半萜与一个吉马烷倍半萜单元连接而成的具有至少30个碳原子骨架的一类结构复杂的天然产物。生命体内负责细胞功能的大量蛋白质是以二聚体形式存在或者在介导某些信号通路之前需要通过二聚化来激活，同时靶向二聚体蛋白的两个单体是药物研究的一个重要策略。由于倍半萜二聚体具有同时作用于二聚体蛋白两个单体的潜力，因此，基于抗肝癌活性倍半萜，开展二聚物及衍生物的合成具有重要意义。

现有技术无相关吉马烷-愈创木烷倍半萜二聚体的衍生合成报道，也没有其作为有效成分的药物组合物的报道，也没有新的吉马烷-愈创木烷倍半萜二聚体及其药物组合物在制备或治疗肝癌药物中的应用报道。

发明内容

本发明的目的在于提供新的吉马烷-愈创木烷倍半萜二聚体1-34及其药物组合物和其制备方法与应用，本发明的制备方法以阿格拉宾为原料制备新的吉马烷-愈创木烷倍半萜二聚体，方法原料易得，易于操作，适于工业化生成。该方法具有较好的底物普适性，可用于制备多种官能团取代的吉马烷-愈创木烷倍半萜二聚体。

为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：

本发明提供了如下结构式所示的新的吉马烷-愈创木烷倍半萜二聚体1-34(化合物1-34)，

本发明还提供吉马烷-愈创木烷倍半萜二聚体的制备方法，方法包括以愈创木烷双烯体与吉马烷型倍半萜经Diels–Alder反应/脱二甲胺基制备得到吉马烷-愈创木烷倍半萜二聚体，

吉马烷-愈创木烷倍半萜二聚体1-34(化合物1-34)的合成方法主要包括如下六个关键反应步骤：

化合物1-3的制备：愈创木烷型双烯体在适当的条件下与吉马烷型倍半萜亲双烯体经Diels–Alder反应/脱二甲胺基即制备得到吉马烷-愈创木烷倍半萜二聚体1-3，所述Diels–Alder反应适当的条件为双烯体与亲双烯在无溶剂条件下加热反应。

化合物4的制备：以二氯甲烷做溶剂，化合物2与DAST在-78℃反应制备得到氟取代的化合物4。