[发明专利]一种小分子化合物的应用及其药物组合

说明书

本发明属于肿瘤治疗领域，具体涉及一种用于治疗胶质母细胞瘤的药物组合及用于上调HIF‑α表达的化合物的应用，所述组合物包括：溶瘤病毒和用于上调HIF‑α表达的化合物，其中，溶瘤病毒为经基因工程改造的单纯疱疹病毒或腺病毒。体内外试验表明，通过上调HIF‑α的表达能够显著诱导耐药胶质母细胞瘤细胞铁死亡，抑制荷瘤小鼠体内胶质母细胞瘤的生长，并显著延长小鼠生存期，并且未引起明显器官毒性，用于上调HIF‑α表达的化合物与溶瘤病毒联合使用可提高抗肿瘤功效。

技术领域

本发明涉及肿瘤治疗领域，特别涉及一种用于上调HIF-α表达的小分子化合物的应用及其药物组合。

背景技术

胶质母细胞瘤(GBM)是成人中最常见的侵袭性原发性脑肿瘤，占颅内肿瘤的30％以上。尽管标准的多模式干预包括最大限度的切除，联合进行放疗和使用烷化剂替莫唑胺(TMZ)的化疗，但是大多数GBM患者的预期生存期不到2年。研究发现，GBM细胞易对细胞凋亡产生抗性，从而导致肿瘤复发和治疗失败，亟需新的治疗策略来改善患者预后。

铁死亡是一种新发现的调控性细胞死亡形式。与细胞凋亡相比，铁死亡具有铁依赖性，其特点是自由铁积累和脂质过氧化增强，从而导致细胞死亡。研究发现，抵抗传统疗法的癌细胞，包括那些具有强间质性和易转移的癌细胞，更容易发生铁死亡。激活铁死亡已被视为一种有效的抗癌机制。GBM细胞表现出更高的铁吸收和游离铁水平，这意味着它们对铁死亡的内在敏感性。此外，最近的研究证明，在GBM中促进铁摄取可抑制肿瘤生长并降低耐药性。这些研究结果提示，在GBM中靶向铁死亡是一种潜在可行的抗癌策略，有助于优化GBM的术后治疗。

目前，抑制system xc-和GPX4是最常用的诱导癌细胞铁死亡的方法。然而，这些方法还未被证明适用于GBM。磺胺嘧啶是一种口服抗炎药，它能抑制system xc-从而诱导铁死亡，但在恶性胶质瘤患者的临床试验中发现它不仅疗效欠佳，还可能引发严重的神经系统副作用。进一步的研究证实，对system xc-的抑制不仅能抑制半胱氨酸流入，还抑制谷氨酸流出，谷氨酸是参与癫痫发作和神经性疼痛的关键分子，因此抑制system xc-可导致神经系统不良事件。至于GPX4的抑制，GPX4基因敲除在小鼠中具有胚胎致死性，并且GPX4在细胞内具有重要的生物学功能，靶向GPX4有关的潜在不良副作用一直被视为其临床应用的最大挑战，因此，临床应用急需在GBM中开发新的靶点来诱导GBM的铁死亡。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的之一在于提供一种用于治疗胶质母细胞瘤的药物组合；本发明的目的之二在于提供溶瘤病毒和用于上调HIF-α表达的化合物的组合在制备改善或/和治疗肿瘤的补充剂或药物方面的应用；本发明的目的之三在于提供用于上调HIF-α表达的化合物在制备改善或/和治疗肿瘤的补充剂或药物方面的应用。

为了实现上述目的，第一方面，本发明提供了一种用于治疗胶质母细胞瘤的药物组合，包括：用于治疗胶质母细胞瘤的溶瘤病毒和用于上调HIF-α表达的化合物，其中，所述溶瘤病毒为经基因工程改造的单纯疱疹病毒或腺病毒。