[发明专利]截短侧耳素衍生物及其合成方法和应用

说明书

本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及截短侧耳素衍生物及其合成方法和应用。本发明重新设计了截短侧耳素衍生物，在C14侧链增加吡啶基团修饰，吡啶阳离子有望增强截短侧耳素类药物的透膜能力；筛选了抗菌活性良好的含吡啶侧链的截短侧耳素衍生物，合成并评价了其体内、体外抗菌活性，揭示了截短侧耳素衍生物作为进一步优化和发现新抗生素的先导化合物的治疗潜力。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及截短侧耳素衍生物及其合成方法和应用。

背景技术

细菌耐药性是指细菌对药物的敏感度降低或是产生高度耐受的情况，这使人类对细菌的预防能力和药物的治疗效果大大降低。耐药菌对人类的健康有着严重威胁，我们常说的耐药菌通常都存在多重耐药的情况，多重耐药菌指同时对三类或三类以上的抗生素有抗性的细菌。为了关注和指导与新抗生素有关的研究和开发，世卫组织公布了急需开发新型抗菌药物的病原体名单，其中ESKAPE(粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌)病原体被列为重点。细菌通过基因突变和基因传递获取耐药基因，ESKAPE病原体已经发展出对恶唑烷酮类、脂肽类、大环内酯类、氟喹诺酮类、四环素类、内酰胺类、内酰胺酶抑制剂组合以及作为最后一道防线的抗生素(包括碳青霉烯类、糖肽类和多粘菌素)的耐药机制。

抗菌剂为人类和动物的健康做出了不可磨灭的贡献，抗菌剂被广泛用于动物疾病控制、预防和治疗，并在畜牧业中作为生长促进剂发挥了至关重要的作用。几种类型的抗菌剂，如抗生素、消毒剂和食品防腐剂，可用于微生物，以降低其生长能力，抑制繁殖，甚至杀死它们。一些天然的、半合成的和合成的制剂具有独特的机制，能够在代谢和生理层面上引起重大改变，如β-内酰胺类和糖肽类对细胞壁合成的改变，大环内酯类和四环素类对蛋白质合成的抑制，磺胺类对代谢途径的抑制，以及氟喹诺酮对DNA复制和翻译的干扰。畜禽饲料中抗菌剂的过度使用和误用导致了抗菌剂耐药性的迅速增加。多药耐药(MDR)造成了重大的经济和健康问题，影响了畜牧业和人类医疗保健，导致传统临床治疗失败。抗菌素耐药性是人类和动物健康的主要威胁。

截短侧耳素作为一种天然化合物于1951年首次被发现，从两种真菌(Pleurotusmutilus和P.passeckerianus)的培养物中分离出结晶形式。通过多种稳定性测试，证明截短侧耳素比大多数抗生素稳定，对革兰氏阳性菌有良好的抑菌活性。在阐明截短侧耳素的结构后，通过化学修饰合成了一系列新的衍生物，以提高其抗菌活性；修改的重点是C14侧链。

随着对截短侧耳素抗菌机制的深入研究，针对日益严重的细菌多药耐药性问题，生物安全面临严峻挑战。本研究在现有研究基础上，重新设计截短侧耳素衍生物，筛选抗菌活性良好的截短侧耳素衍生物，合成并评价其体内、体外抗菌活性，研究了系列药物的抗菌机制；揭示了截短侧耳素衍生物作为进一步优化和发现新抗生素的先导化合物的治疗潜力。

发明内容

本发明为了弥补现有技术的不足，提供了截短侧耳素衍生物及其合成方法和应用，重新设计了截短侧耳素衍生物，在C14侧链增加吡啶基团修饰，吡啶阳离子有望增强截短侧耳素类药物的透膜能力；筛选了抗菌活性良好的含吡啶侧链的截短侧耳素衍生物，合成并评价了其体内、体外抗菌活性，揭示了截短侧耳素衍生物作为进一步优化和发现新抗生素的先导化合物的治疗潜力，解决了现有技术中存在的问题。

本发明是通过如下技术方案实现的：

本发明所提供的技术方案之一是：

一种具有以下结构通式(I)的截短侧耳素衍生物：

其中，R选自以下烷基链、脂肪酸、醇、醚、芳香环基团中的一种：

X为I或Br。

进一步地，R选自以下基团中的一种：

进一步地，R为X为I。

本发明所提供的技术方案之二是：