[发明专利]一种纳米制剂及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种纳米制剂及其制备方法和应用，属于生物医药技术领域。本发明利用由DSPE‑PEG包覆的锡烯纳米片(STNSP)的载药能力，装载抗癌药物β‑榄香烯，获得工程纳米制剂。本发明中，STNSP和β‑榄香烯通过激活活性氧相关信号通路，可以有效地将促肿瘤M2型肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)极化为肿瘤抑制的M1型表型，即通过诱导TAMs的M2‑to‑M1极化来激活免疫细胞群，从而引发抗肿瘤免疫应答。STNSP与β‑榄香烯还具有协同作用，能够选择性地杀死B16F10黑色素瘤细胞，从而增强抗肿瘤疗效。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种纳米制剂及其制备方法和应用。

背景技术

在过去的几十年里，越来越多的证据表明，免疫治疗已经彻底改变了生物医学领域，特别是在癌症治疗方面。尽管临床癌症免疫治疗已经取得了重大进展和令人兴奋的治疗益处，但只有一部分患者对免疫治疗有反应，由于免疫抑制肿瘤微环境(TME)导致的不良临床结果和预后仍未解决。重编程肿瘤免疫微环境的特定方面，如免疫抑制性粒细胞亚群，可能有助于克服诱导免疫抑制微环境的机制，并改善癌症免疫治疗的效果。目前迫切需要开发有效的方法重编程免疫抑制肿瘤微环境用于肿瘤免疫治疗。

免疫抑制型的肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associatedmacrophages，TAMs)已经成为一种有效的癌症免疫治疗靶点。具体而言，促肿瘤M2型TAMs作为先天免疫系统的一部分，可以诱导强大的肿瘤局部免疫抑制作用，通过抑制T细胞介导的抗肿瘤免疫应答来抑制适应性免疫，促进肿瘤细胞的生长和侵袭。考虑到M2型TAMs在免疫抑制TME中起着至关重要的作用，M2型TAMs相关的病理生理过程是肿瘤新疗法的重要靶点。更令人鼓舞的是，设计创新的治疗方案，可以有效地改善M2型TAMs到M1型TAMs的极化，从而引发强大的抗肿瘤免疫反应并直接诱导肿瘤细胞凋亡，这是一种很有前景的癌症治疗方法。事实上，最近的一项临床试验(NCT01413022)表明，CCR2抑制剂PF-04136309联合化疗可减少浸润性免疫抑制TAMs，引发有效的抗肿瘤免疫反应，并显著改善治疗效果。一些正在进行的II期临床试验将测试极化TAMs的免疫刺激疗法和化疗药物的组合是否可以协同抑制肿瘤生长。这些有价值的临床试验突出了化学免疫疗法在肿瘤治疗中的巨大前景和临床重要性。

尽管癌症免疫治疗在临床环境中取得了前所未有的成功，但免疫抑制肿瘤微环境(TME)仍然是导致治疗效果差和患者反应率低的主要障碍。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种纳米制剂及其制备方法和应用，本发明的纳米制剂能够大幅增加M1/M2型TAMs的瘤内比值，增强免疫刺激细胞因子的表达，有效地重编程免疫抑制肿瘤微环境(TME)，发挥强大的抗肿瘤疗效。

本发明提供了一种纳米制剂，包括锡烯纳米颗粒和负载于所述锡烯纳米颗粒上的β-榄香烯，所述锡烯纳米颗粒包括锡烯纳米片和包覆在所述锡烯纳米片表面的DSPE-PEG层。

优选的，以质量百分含量计，所述纳米制剂的β-榄香烯负载量为1.4％～20.0％。

优选的，所述锡烯纳米颗粒的平均水合粒径为71～85nm。

优选的，所述DSPE-PEG替换为DSPE-PEG-cy5。

本发明还提供了上述方案所述纳米制剂的制备方法，包括以下步骤：

将DSPE-PEG包覆的锡烯纳米片和β-榄香烯悬浮于乙醇中，得到纳米制剂。

本发明还提供了上述方案所述纳米制剂或者所述制备方法制备得到的纳米制剂在制备治疗肿瘤的药物中的应用。

优选的，所述肿瘤包括黑色素瘤或乳腺肿瘤。

优选的，所述治疗肿瘤包括引发和/或增强抗肿瘤免疫应答或者选择性杀死肿瘤细胞。

优选的，所述增强抗肿瘤应答通过1)～6)中的一个或几个方面实现：