[发明专利]一种五环三萜聚集诱导荧光衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种五环三萜聚集诱导荧光衍生物及其制备方法和应用。本发明五环三萜聚集诱导荧光衍生物的结构式如式(I)、式(II)或式(III)所示： 其中，R为本发明的五环三萜聚集诱导荧光衍生物不仅具备优异的抗肿瘤活性，且化合物为盐类，具有更好的水溶性，可显著改善药代动力学参数，提高生物利用度；而且能够在细胞内显示出聚集诱导荧光特性，进而更好地解析化合物在细胞内的作用机制，可广泛应用于制备抗肿瘤药物的候选化合物及癌细胞聚集诱导荧光成像。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，更具体地，涉及一种五环三萜聚集诱导荧光衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

众所周知，线粒体是细胞中提供能量的细胞器，被称作细胞的“能量工厂”，而癌细胞的生长不仅需要通过线粒体来获取能量，而且还需要线粒体来支持其野蛮分裂繁殖所需的多种构造。研究表明，五环三萜类化合物的抗肿瘤机制与线粒体凋亡途径密切相关，例如白桦脂酸可连续激活caspases 3、caspases 7和caspases9，清除聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶，从而引发线粒体内膜上细胞色素c和Smac蛋白的释放、线粒体膜电位去极化等，最终抑制癌症细胞的增殖。

例如现有技术中公开了一类靶向线粒体的抗肿瘤五环三萜衍生物及其制备方法和应用，该类五环三萜衍生物通过引入线粒体靶向载体，可以靶向作用于癌细胞的线粒体，增强其抗肿瘤活性。但该五环三萜衍生物在低纳摩尔浓度下的抗肿瘤活性有待进一步提高；而且由于该五环三萜衍生物不具备聚集荧光特性，无法观察其在细胞、组织和动物内的聚集程度和分布情况，难以研究其抗癌机制。

发明内容

本发明目的是克服现有靶向线粒体五环三萜药物在低纳摩尔浓度下的抗肿瘤活性较差且不具备聚集荧光特性的缺陷和不足，提供一种五环三萜聚集诱导荧光衍生物。

本发明的另一目的是提供上述五环三萜聚集诱导荧光衍生物的制备方法。

本发明的又一目的在于提供上述五环三萜聚集诱导荧光衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明的另一目的在于上述五环三萜聚集诱导荧光衍生物在癌细胞荧光成像中的应用。。

本发明上述目的通过以下技术方案实现：

本发明保护一种五环三萜聚集诱导荧光衍生物，其结构式如式(I)、式(II)或式(III)所示：

其中，R为

本发明的五环三萜聚集诱导荧光衍生物通过溴代烃结构与吡啶结构发生季铵化反应生成吡啶鎓而引入阳离子，继而增加其在细胞内的线粒体靶向作用，使其在低纳摩尔浓度下就能够达到选择性细胞毒性，进而显著提高其抗肿瘤活性。同时在保证五环三萜聚集诱导荧光衍生物具备优异抗肿瘤活性的情况下，通过溴代烃结构取代五环三萜上的羧酸生成酯键反应连接荧光基团，使用共聚焦荧光显微镜观察和计算衍生物与线粒体的共定位程度，最终得出五环三萜聚集诱导荧光衍生物在细胞内的聚集位置，使得五环三萜类化合物在活细胞中实现可视化，从而能够量化细胞内物质的摄取和分布，尤其可以实现五环三萜类化合物与细胞内线粒体共定位程度，从而对五环三萜类化合物进行抗癌机制研究。

本发明还保护一种五环三萜聚集诱导荧光衍生物的制备方法，包括以下步骤：

将化合物A与化合物B溶解于有机溶剂中，在90～110℃条件下反应10～12h，分离纯化，即可获得五环三萜聚集诱导荧光衍生物；

其中，所述化合物A为

所述化合物B为

中任一种。

在具体实施方式中，本发明所述化合物A与化合物B的摩尔比为1：1。

具体地，所述(A1)可以由以下制备方法制得：