[发明专利]一种负载人工金属酶和多酚化合物的药物递送体系及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及抗肿瘤药物技术领域，提供了一种负载人工金属酶和多酚化合物的药物递送体系及其制备方法和应用。本发明以固定在蛋白质空腔中的金属团簇作为人工金属酶，以来源丰富的可食用多酚化合物作为人工金属酶的生物活性底物，同时采用pH敏感脂质体对人工金属酶和多酚化合物进行包封。pH敏感脂质体在生理pH下稳定，但在酸性肿瘤微环境下破乳以释放人工金属酶和多酚化合物；人工金属酶在肿瘤组织周围和肿瘤细胞内环境中加速多酚化合物的氧化聚合以形成水凝胶类自组装体，该自组装体可有效地抑制原位肿瘤的生长和远端转移。

技术领域

本发明涉及抗肿瘤药物技术领域，尤其涉及一种负载人工金属酶和多酚化合物的药物递送体系及其制备方法和应用。

背景技术

目前，实体原位瘤患者的生存率显著提高，而远端转移已经成为肿瘤患者死亡的主要原因。临床中癌症治疗方法仍然是手术、化疗、放疗或以上疗法的联合治疗。其中，包括新辅助化疗在内的系统性化疗，尽管对早期原发性肿瘤患者的病情能够有效控制，但在某些情况下对转移性肿瘤患者的疗效却较差，尤其是对晚期肿瘤患者的治疗效果不尽如人意。此外，越来越多的临床前证据表明，传统化疗的副作用之一是促进原发性癌细胞向远端尤其是其它器官的转移。

鉴于传统化疗与较高的肿瘤转移风险之间的潜在联系，开发新的基于系统性治疗的药物剂型，在消除原发肿瘤细胞的同时，抑制从原位瘤剥离的癌细胞进入血管系统，以抑制远端转移是非常迫切的。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种负载人工金属酶和多酚化合物的药物递送体系及其制备方法和应用。本发明提供的负载人工金属酶和多酚化合物的药物递送体系可以有效抑制原位肿瘤的生长和远端转移，在抗肿瘤领域具有广阔的应用前景。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

一种负载人工金属酶和多酚化合物的药物递送体系，包括pH敏感脂质体、人工金属酶和多酚化合物；所述人工金属酶和所述多酚化合物包封在所述pH敏感脂质体中；

所述pH敏感脂质体包括二油酰基磷脂酰乙醇胺、1,2-二棕榈酰-SN-甘油-3-琥珀酸和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇；

所述二油酰基磷脂酰乙醇胺、1,2-二棕榈酰-SN-甘油-3-琥珀酸和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇的摩尔比为(5～9):(1～5):1。

优选的，所述人工金属酶为核壳结构，核心为金属团簇，外壳为蛋白质或肽；所述人工金属酶的粒径为1～10nm，金属原子的个数为1～100。

优选的，所述金属团簇的金属元素种类包括铜、金和铂中的一种或多种；

所述蛋白质为水溶性蛋白质。

优选的，所述水溶性蛋白质包括血清白蛋白或转铁蛋白。

优选的，所述多酚化合物包括表没食子儿茶素没食子酸酯、表儿茶素没食子酸酯和表没食子儿茶素中的一种或多种。

本发明还提供了上述方案所述负载人工金属酶和多酚化合物的药物递送体系的制备方法，包括以下步骤：

将二油酰基磷脂酰乙醇胺、1,2-二棕榈酰-SN-甘油-3-琥珀酸和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇溶于有机溶剂中，然后将有机溶剂蒸发去除，得到pH敏感脂质体薄膜；

将人工金属酶、多酚化合物、PBS溶液和所述pH敏感脂质体薄膜混合后超声，得到负载人工金属酶和多酚化合物的脂质体溶液；

将所述负载人工金属酶和多酚化合物的脂质体溶液依次进行过滤、透析和浓缩，得到负载人工金属酶和多酚化合物的药物递送体系。

优选的，所述人工金属酶的制备方法包括以下步骤：