[发明专利]一种联合抗谷氨酰胺代谢与增敏光动力治疗的双重靶向纳米载药系统、其制备和应用

说明书

本发明属于纳米药物制剂技术领域，更具体地，涉及一种联合抗谷氨酰胺代谢与增敏光动力治疗的双重靶向纳米载药系统、其制备和应用。其包含三种组分，分别是抗谷氨酰胺代谢药物、光敏剂和靶向单元‑羟烷基淀粉大分子偶联物。其中抗谷氨酰胺代谢药物为氯尼达明的衍生物，实验证明其能够抑制肿瘤细胞内的谷氨酰胺代谢，进而降低肿瘤干细胞内过高的谷胱甘肽，而且实验还证明本发明抗谷氨酰胺代谢药物与光敏剂能够协同作用，增敏光动力治疗对肿瘤干细胞的杀伤。通过联合抗谷氨酰胺代谢与光动力疗法，实现了对肿瘤干细胞的清除，肿瘤的生长与转移得到了有效抑制。

技术领域

本发明属于纳米药物制剂技术领域，更具体地，涉及一种联合抗谷氨酰胺代谢与增敏光动力治疗的双重靶向纳米载药系统、其制备和应用。

背景技术

肿瘤干细胞是肿瘤中具有干细胞性质的小部分细胞群体，具有高度自我更新、自我繁殖和多向分化潜能，对肿瘤的发生发展、复发、转移以及耐药负主要责任。现有研究表明，肿瘤干细胞耐药的主要原因之一是胞内高还原的电势(例如：谷胱甘肽水平升高)。

光动力治疗(PDT)依靠光敏剂在光照下实现活性氧(ROS)爆炸式增长实现对病变部位的精确治疗。然而，肿瘤干细胞过高的谷胱甘肽能迅速清除ROS，降低PDT疗效。另外，光敏剂于肿瘤部位富集浓度不足也限制了PDT的疗效。目前亟待开发出药物递送系统用于靶向肿瘤，破坏肿瘤干细胞氧化还原平衡，增敏PDT，清除肿瘤干细胞。

发明内容

针对现有技术的缺陷，本发明的目的在于提供一种联合抗谷氨酰胺代谢与增敏光动力治疗的双重靶向纳米载药系统、其制备和应用，以解决现有技术中肿瘤干细胞对光动力疗法不敏感，以及光敏剂于肿瘤部位富集浓度不足影响光动力治疗效果的技术问题。

为实现上述目的，本发明提供了一种联合抗谷氨酰胺代谢与增敏光动力治疗的双重靶向纳米载药系统，其包含抗谷氨酰胺代谢药物、光敏剂和靶向单元-羟烷基淀粉大分子偶联物，其中，所述抗谷氨酰胺代谢药物具有如式(一)所示的结构：

式(一)中，R为苯基，或为被卤素、C1-C4烷基、硝基和三氟甲基中的一个或多个取代基取代的苯基；所述光敏剂为花菁类或卟啉类光敏剂；所述靶向单元-羟烷基淀粉大分子偶联物为靶向肿瘤的分子与羟烷基淀粉偶联得到的大分子化合物。

优选地，所述光敏剂为不饱和脂肪酸-半花菁偶联物，其具有如式(二)所示的结构：

其中，R₁为碳数为1-18的烷基或碳数为1-18的烷基磺酸；R₂为不饱和脂肪链，所述不饱和脂肪链的碳数为6-30。

进一步优选地，所述不饱和脂肪链来源于不饱和脂肪酸，所述不饱和脂肪酸的化学式为C_nH_2n-1COOH、C_nH_2n-3COOH、C_nH_2n-5COOH、C_nH_2n-7COOH或C_nH_2n-9COOH，其中n为8-29的整数，优选n为14-25的整数。

优选地，所述靶向肿瘤的分子为叶酸、半乳糖或RGD肽，所述靶向单元-羟烷基淀粉大分子偶联物中靶向单元的接枝率低于或等于10％。

优选地，该纳米载药系统中所述抗谷氨酰胺代谢药物、光敏剂与所述靶向单元-羟烷基淀粉大分子偶联物的质量比为(10～40)：(10～30)：(30～80)。

按照本发明的另一个方面，提供了一种所述的纳米载药系统的制备方法，包括如下步骤：

(1)将抗谷氨酰胺代谢药物和光敏剂溶于良性溶剂中，得到混合液；