[发明专利]曲安西龙衍生物及其医药用途

说明书

本发明公开了曲安西龙衍生物及其医药用途，如下式I‑III任一所述的曲安西龙衍生物或其药学上可接受的盐；本发明的曲安西龙衍生物或其药学上可接受的盐具有优异的抗炎作用，抗炎活性可以与倍他米松相当，可以达到曲安西龙的5倍以上，可以用于制备治疗皮炎湿疹的药物，也可以成为一种β‑肾上腺受体激动剂。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种曲安西龙衍生物及其医药用途。

背景技术

曲安西龙为糖皮质激素类药物，适应症为应用其较强的免疫抑制作用，治疗各种变态反应性炎症、各种自身免疫性疾病。由于它的主要药理作用和醋酸泼尼松(强的松)相同，因此其适应症和强的松基本相同，主要包括：1、系统性红斑狼疮等结缔组织病；2、肾病综合症等免疫性肾脏疾病；3、特发性血小板减少性紫癜等免疫性病；4、醋酸泼尼松所适用的其它疾病。由于曲安西龙为口服药，它的不良反应为胃肠道，中上腹不适，腹胀，厌食，恶心，少数患者有可能诱发胃、十二指肠溃疡甚至并发出血、穿孔。

根据现有技术的抗炎试验中，曲安西龙的半效期为12-36h，抗炎强度可以达到5，而抗炎效果更强的倍他米松半效期为36-72h，抗炎强度为25，其抗炎活性为曲安西龙的5倍。同时由于曲安西龙由于水钠滞作用轻微，只能用于口服，可能会带来一些副作用，也不作为外用膏剂类药物。因此，需要开发可以外用的高效抗炎药物，尤其是用于治疗皮肤疾病的药物。

发明内容

发明目的：针对现有技术中存在的问题，本发明提供一种新型曲安西龙衍生物，本发明的曲安西龙衍生物具有抗炎、抗过敏药物作用，抗炎活性与倍他米松相当，可以达到曲安西龙的5倍以上，也可以成为一种β-肾上腺受体激动剂；本发明的衍生物可制备成外用膏剂类药物，有效解决了曲安西龙口服用药问题，减少肝功能和胃损害。

本发明的另一个目的是提供所述曲安西龙衍生物的制备方法和医药用途。

技术方案：为实现上述目的，本发明所述如下式I-III任一所述的曲安西龙衍生物或其药学上可接受的盐；

；

其中，R₁选自：H或卤素；R₂选自H、甲基或卤素；R₃选自线性或支链的C_1-6烷基；R₄选自羟基或卤素；虚线为单键或双键。

作为优选，所述R₁为F、Cl、Br或I；所述R₂为H、甲基、F、Cl或I，所述R₃为线性或支链的C_1-6烷基；所述R₄为羟基或Cl；虚线为双键。

本发明所述的曲安西龙衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，合成路线如下所示：

若R₄为羟基：

；

第一步开环：加入无机强酸，降温搅拌，加入曲安西龙环氧化合物，反应后，加水析出，用碱水将pH调至中性，静置，抽滤，滤饼水洗后，抽滤，干燥得曲安西龙卤化物；

第二步成环：加入化合物1、催化剂和反应溶剂，加热回流后，缓慢加入成环剂，TLC监测反应完全后，萃取，旋干通过柱层析法获得式I-III化合物；

若R₄为Cl：

；

第一步加成：加入曲安西龙双键化合物，加入含Cl₂的四氯化碳溶液，同时持续通氯气，反应后，TLC监测反应完全，减压浓缩旋干溶剂，得到曲安西龙双氯化合物；

第二步成环：加入曲安西龙双氯化合物、催化剂和反应溶剂，加热回流后，缓慢加入成环剂，反应完全后，萃取，旋干通过柱层析法获得式I-III化合物。