[发明专利]一种合成多肽类药物的方法

权利要求书

1.一种合成多肽类药物的方法，其特征在于：包括以下步骤：

(1)氨基酸偶联反应：在反应介质中，非经典固相合成载体和Fmoc-氨基酸在缩合试剂作用下发生偶联反应，浓缩、沉淀、过滤得到Fmoc-肽载体；

(2)脱Fmoc保护基反应：在脱保护液中，加入Fmoc-肽载体进行脱保护反应，得到延长的肽载体；

(3)重复步骤(1)和(2)，直至连接多肽类药物中所有氨基酸，得到多肽类药物载体；

(4)向多肽类药物载体中加入切割液，沉降、离心得到多肽类药物；

其中，所述非经典固相合成载体的结构如下式所示：

R为正十八烷基。

2.如权利要求1所述的一种合成多肽类药物的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述反应介质为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和二甲基亚砜中的一种或多种，优选二氯甲烷；

所述缩合试剂为缩合剂A、缩合剂B、缩合剂C、缩合剂D中的一种或几种，其中，缩合剂A包括DIC、DCC、EDCI中的一种或几种；缩合剂B包括HOOBT、HOBT、BOAT中的一种或几种；缩合剂C包括DIPEA、NMM中的一种或两种；缩合剂D包括DMAP、HBTU、HATU、TBTU、PyBOP中的一种或几种，优选所述缩合剂为HOBT和DIC；

按摩尔比计，非经典固相合成载体:Fmoc-氨基酸:缩合试剂＝1:1:1～1:3:3，优选地，载体:Fmoc-氨基酸:缩合试剂＝1.0:1.2:1.2；

所述沉淀中用到的不良溶剂为甲醇、正己烷、甲基叔丁基醚、乙腈中的一种或几种。

3.如权利要求1所述的一种合成多肽类药物的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述脱保护液为二乙胺的二氯甲烷溶液，优选二乙胺的二氯甲烷溶液的质量百分比浓度为20％。

4.如权利要求1所述的一种合成多肽类药物的方法，其特征在于：步骤(1)或步骤(2)中，反应温度为20-50℃，优选35-40℃。

5.如权利要求1所述的一种合成多肽类药物的方法，其特征在于：所述非经典固相合成载体的制备方法，包括以下步骤：

S1：化合物1与卤代十八烷在碱和催化剂存在下反应，得到化合物2；

S2：化合物2在还原剂存在下还原得到化合物3；

S3：在酸性条件下，化合物3与氨基甲酸乙酯发生缩合反应生成化合物4；

S4：在碱性条件下，化合物4水解生成非经典固相合成载体；

反应过程如下所示：

其中，R为十八烷基，X为Cl、Br或I。

6.如权利要求5所述的一种合成多肽类药物的方法，其特征在于：步骤S1中，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或几种；

所述催化剂为碘化钾；

反应温度为50-100℃，优选70-90℃；

化合物1:卤代十八烷:碱:催化剂的摩尔比为1:2.2:3:0.2。

7.如权利要求5所述的一种合成多肽类药物的方法，其特征在于：步骤S2中，所述还原剂为硼氢化钠、氰基硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠中的一种或几种，优选硼氢化钠；反应温度为30-70℃，优选50-60℃；化合物2:还原剂的摩尔比为1:2。

8.如权利要求5所述的一种合成多肽类药物的方法，其特征在于：步骤S3中，所用酸为甲基磺酸；反应温度为80-120℃，优选100-110℃；化合物3:氨基甲酸乙酯的摩尔比为1:2。

9.如权利要求5所述的一种合成多肽类药物的方法，其特征在于：步骤S4中，所用碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或几种，优选氢氧化钠；水解温度为80-120℃，优选100-110℃。

10.如权利要求1所述的一种合成多肽类药物的方法，其特征在于：所述多肽类药物为依替巴肽。