[发明专利]一种基于调控O-GlcNAc糖基化靶向CRPC的四价铂氨基己糖配合物及其应用

说明书

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种基于调控O‑GlcNAc糖基化靶向CRPC的四价铂氨基己糖配合物及其应用。本发明通过对化合物的结构进行设计，合成了轴向两侧拥有对称结构的四个四价铂氨基己糖配合物R3‑R6，以及轴向两侧拥有不对称结构的八个四价铂氨基己糖配合物R11‑R14、R16‑R19，通过将可干扰糖代谢的氟代乙酰氨基己糖对铂类药物进行糖基化修饰，在实现铂类药物靶向性的同时，调控HBP有效控制UDP‑GlcNAc底物浓度，从而降低细胞膜表面高分支N‑glycan，可以靶向CRPC并增强其对铂类药物的敏感性。本发明研究调控O‑GlcNAc糖基化靶向CRPC的四价铂氨基己糖配合物，不仅可以降低药物的毒副作用还可以改善药物的耐药性，提高药物在体内的富集水和活性。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种基于调控O-GlcNAc糖基化靶向CRPC的四价铂氨基己糖配合物及其应用。

背景技术

前列腺可以分泌多种糖蛋白来维持正常生物功能，而前列腺癌细胞结构中糖蛋白的过量表达，影响细胞的生物过程，这些糖蛋白结构的改变可能成为肿瘤细胞生物标志物或者潜在的治疗靶点。

据报道，与健康人相比，去势抵抗性前列腺癌(Castration-Resistant ProstateCancer，CRPC)患者的血清和肿瘤细胞表面N-糖链(N-glycan)三天线数和四天线数目明显增加，此外，高分支N-糖链高表达将增强细胞粘附、增殖和分化等恶性程度。所以如何有效降低前列腺癌细胞膜表面的N-glycan分支水平，将成为治疗雄激素非依赖性前列腺癌的重要手段。

细胞内尿苷二磷酸N-乙酰氨基葡萄糖(UDP-GlcNAc)含量对合成三天线和四天线等高分支N-糖链的合成起着关键作用。提高细胞内UDP-GlcNAc浓度，将会增加肿瘤细胞表面糖蛋白受体高分支N-糖的表达，增强细胞侵袭和转移等。所以如何调控细胞内UDP-GlcNAc浓度，降低糖蛋白受体N-glycan的分支水平，将成为增强前列腺癌细胞对顺铂的敏感性以及用于治疗CRPC患者的有效手段。研究表明，己糖生物合成途径(HBP，Hexosebiosynthetic pathway)异常以及O-GlcNAc糖基化修饰及糖苷酶UAP1、PGM3、GFAT异常高表达均出现在CRPC患者中，且与CRPC患者的生存及病情进展呈负相关。因此，抑制和调控肿瘤细胞中异常糖基化可以有效修复细胞功能。

铂配合物在癌症的化学治疗中具有相当大的作用，但二价铂(Pt(II))类药物因其毒副作用和耐药性在临床上的应用受到了限制，近年来四价铂(Pt(IV))类抗肿瘤药物成为研究开发的重点。Pt(IV)前药进入肿瘤细胞后可被激活，具有独特DNA结合能力，对四价铂的轴向配体进行修饰，不仅可以降低药物的毒副作用还可以改善药物的耐药性，提高药物在体内的富集水平，提高活性。

因此，通过合成能有效靶向蛋白的O-GlcNAc糖基化修饰的新型金属杂合体有利于重塑肿瘤免疫微环境，将成为CRPC解除免疫抑制的有效策略。

发明内容

基于现有技术中存在的不足，本发明目的在于提出一种基于调控O-GlcNAc糖基化靶向CRPC的四价铂氨基己糖配合物，通过对化合物的结构进行设计，合成了轴向两侧拥有对称结构的四个四价铂氨基己糖配合物R3-R6，以及轴向两侧拥有不对称结构的八个四价铂氨基己糖配合物R11-R14、R16-R19，以实现较好的抗肿瘤活性和靶向能力。

为达到上述目的，本发明创造的技术方案是这样实现的：

一种基于调控O-GlcNAc糖基化靶向CRPC的四价铂氨基己糖配合物，包括对称双功能糖基结构修饰的Pt(Ⅳ)氨基己糖配合物R3-R6、不对称单功能糖基结构修饰的Pt(Ⅳ)氨基己糖配合物R11-R14、以及不对称单功能糖基结构修饰的Pt(Ⅳ)氨基己糖配合物R16-R19。

具体的，所述对称双功能糖基结构修饰的Pt(Ⅳ)氨基己糖配合物R3-R6，结构式如下所示：