[发明专利]一种抗原组合物及其应用

说明书

本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及一种抗原组合物及其应用。所述抗原组合物包括ESAT‑6、CFP‑10、Mpt83和Ag85B，利用该抗原组合物制备的疫苗可以用以解决现有技术中结核候选疫苗大多只能诱导机体产生细胞免疫应答的缺陷，产生体液免疫和细胞免疫相互平衡的保护性免疫应答。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及一种抗原组合物及其应用。

背景技术

结核病主要是由结核分枝杆菌复合群(Mycobacterium tuberculosis complex，MTBC)感染引起的一种慢性传染病，日益成为重要公共卫生问题。

疫苗接种是预防和控制传染病最有效的手段，卡介苗(Bacillus CalmetteGuerin，BCG)是目前唯一批准用于预防人结核病的疫苗。BCG对新生儿的保护力最高可达80％，但是随着接种者年龄的增长，BCG的保护力逐渐下降，不能有效地防止成人肺结核的发生。此外BCG作为一种减毒活疫苗，在免疫功能缺陷人群中接种存在感染的风险，在多次传代后也出现保护性抗原丢失的问题。因此，亟需研发新型结核疫苗作为BCG的替代疫苗或加强型疫苗。

佐剂作为一种非特异性免疫增强剂，已被广泛应用于疫苗的成分配制，佐剂与亚单位疫苗联合使用能够最大化疫苗的免疫原性，使其保护效果更佳。铝盐佐剂，具有良好的安全性和稳定性，在百白破三联疫苗、人乳头瘤病毒疫苗、H5N1禽流感疫苗和灭活脊髓灰质炎疫苗等多种疫苗中广泛使用。

正在进行临床试验的新型结核疫苗主要分为以下三类：亚单位疫苗及病毒载体疫苗、重组BCG及减毒/灭活疫苗、DNA疫苗，其中ID93/GLA-SE、GamTBvac、M72/AS01E等亚单位疫苗，已经进入二期临床试验阶段。

联合佐剂应用的重组蛋白亚单位疫苗因其良好的安全性以及成分明确等优点而成为疫苗研发的热点。重组蛋白亚单位疫苗含有大量人T/B细胞表位，能够被人体MHCI类和MHCⅡ类分子识别并刺激机体产生明显的保护性免疫反应，诱导T淋巴细胞和B淋巴细胞活化并分化为记忆性淋巴细胞，可以长期保护机体免受相应病原体感染。目前结核亚单位疫苗主要用于BCG接种后的增强免疫和作为治疗性疫苗保护活动性结核病患者及潜伏性结核感染患者。

机体针对结核分枝杆菌感染的免疫抵抗是一个复杂的过程，活动性结核患者和结核潜伏感染患者体内结核分枝杆菌的保护性抗原表达情况存在明显的差异，因此目前开发结核亚单位疫苗共同的策略是选取多种免疫优势抗原进行组合，以期诱导机体针对包括BCG接种人群、活动性结核患者和结核潜伏感染患者在内的广泛群体产生高效而特异的保护性免疫应答。常用的结核疫苗候选抗原主要是结核分枝杆菌分泌蛋白和细胞膜/细胞壁蛋白成分，ESAT-6(Rv3875)、CFP-10(Rv3874)、Mpt83(Rv2873)和Ag85B(Rv1886c)是结核分枝杆菌重要的免疫优势抗原，在机体感染结核分枝杆菌的不同阶段高水平表达并各自发挥重要的作用。ESAT-6和CFP-10属于结核分枝杆菌毒力因子Esx家族，是结核菌重要的早期分泌抗原；Mpt83是一种结核分枝杆菌分泌的糖脂蛋白，与结核菌的粘附和播散相关；Ag85B主要在结核分枝杆菌对数生长期表达，是结核菌侵袭宿主细胞重要的毒力因子。

目前新型结核疫苗均存在所诱导的保护性免疫应答较为单一的缺陷，传统观点认为细胞免疫是机体抵抗结核分枝杆菌感染的主要途径，但最新的研究结果不断提示体液免疫和细胞免疫在机体抗结核免疫应答过程中同样发挥不可替代的作用，正在进行临床试验的十余种结核候选疫苗大多只能诱导机体产生细胞免疫应答，无法诱导针对结核分枝杆菌全面的免疫应答，因此疫苗的保护作用比较局限，难以诱导机体针对包括BCG接种人群、活动性结核患者和结核潜伏感染患者在内的广泛群体产生高效而特异的保护性免疫应答。

发明内容

本发明提供一种抗原组合物及其应用，用以解决现有技术中结核候选疫苗大多只能诱导机体产生细胞免疫应答的缺陷，产生体液免疫和细胞免疫相互平衡的保护性免疫应答。