[发明专利]无菌无水枸橼酸、其制备方法和用途

说明书

本发明涉及一种无菌无水枸橼酸、其制备方法，及其用于药用辅料，特别是注射用无菌粉末的药用辅料的用途，以及包含所述无菌无水枸橼酸的药用辅料。

技术领域

本发明属于药用领域，具体而言，涉及一种无菌无水枸橼酸、其制备方法，及其用于药用辅料，特别是注射用无菌粉末的药用辅料的用途，以及包含所述无菌无水枸橼酸的药用辅料。

背景技术

无水枸橼酸，又名无水柠檬酸，化学名称为2-羟基丙烷-1,2,3-三羧酸，分子式为C₆H₈O₇，具体结构式如下：

无水枸橼酸是一种较强的有机酸，加热可以分解成多种产物，其可与酸、碱、甘油等发生反应。无水枸橼酸易溶于水、乙醇、丙酮，难溶于醚、氯仿、甲苯、苯。无水枸橼酸的水溶液呈酸性。

无水枸橼酸可在食品、饮料行业中用作酸味剂、酸度调节剂、调味剂、防腐剂和保鲜剂；也可在化工和纺织行业、化妆品行业及洗涤行业中用作杀菌剂、抗氧化剂、增塑剂、洗涤剂；还可在药用辅料中用作pH调节剂、稳定剂和酸化剂等。当将无水枸橼酸作为无菌药用辅料使用时，需要无菌的无水枸橼酸。

此外，由于物料或辅料粒子的粒度及其分布、密度、形状、表面积和表面电荷等物理特性对混合的均匀性有重要影响。不同物料具有相似的物理形态，如比重大致相等，粒子大小亦相近，这类物料则容易混匀(屠锡德等主编，《药剂学》第3版，1985年版，614页)。因此，当将无菌无水枸橼酸用于注射用无菌粉末时，考虑到注射用无菌粉末中原料药与辅料的混合均匀度，还需所述无菌无水枸橼酸具备与原料药混合均匀的粒径与流动性。

粉体的流动性与粒子的形状、大小、表面状态、密度、空隙率等因素有关(徐飞主编，《物理化学》第2版，2020年版，216页)。粉体在重力作用下的流动性的常用指标一般用休止角(θ)表征。一般认为，θ≤30°时流动性较好，θ≤40°时可以满足生产过程中的流动性需求(韩丽主编，《药剂学实验》，2020年版，176页)。

目前文献针对无菌无水枸橼酸及其制备方法的报道较少，但针对无水枸橼酸的制备方法报道较多。现有技术中记载的无水枸橼酸的制备方法通常是将枸橼酸溶解于水中，通过蒸发结晶或过滤浓缩结晶，得到无水枸橼酸。例如，中国专利申请CN 102976925A、CN106146292A记载了将枸橼酸溶解于水中，通过蒸发结晶，得到无水枸橼酸；中国专利申请CN111675610A记载了将枸橼酸溶解于水中，通过过滤浓缩结晶，得到无水枸橼酸；中国专利申请CN 101607893A记载了将食用级枸橼酸溶解于水中，通过过滤浓缩结晶，得到药用级枸橼酸；中国专利申请CN 102659566A记载了将药用级枸橼酸溶解于水中，通过过滤浓缩结晶，得到药用级无水枸橼酸。前述专利的相同之处均为在水体系中进行制备，不同之处在于有的加入了晶种，有的脱色方法有所不同，有的结晶析出控制有所不同。

因此，开发一种用于药用辅料的无菌无水枸橼酸具有非常重要的意义。由于一些注射用无菌粉末的原料药在制备完成后偏碱性，且其不适用在制备过程中调节其pH值，并且根据上述现有技术难以获得与原料药混合均匀度良好的无水枸橼酸或者枸橼酸，因此，开发一种用于注射用无菌粉末中具备与原料药混合均匀度良好的调节pH值的无菌无水枸橼酸具有非常重要的意义。

由于上述现有技术在蒸发结晶或浓缩结晶过程中会涉及设备排出大量水蒸气，因此若将其应用在无菌环境下时，则涉及在结晶过程中在设备上增加排出水蒸气的相应装置，导致该工艺维护无菌环境的成本较高。因此，开发一种可利用现有无菌生产线来简单地制备无菌无水枸橼酸的方法具有非常重要的意义。

发明内容

为了克服现有技术中的上述不足而作出本发明。

在第一方面，本发明涉及一种无水枸橼酸，其中所述无水枸橼酸为无菌无水枸橼酸且其水分含量≤0.5％。