[发明专利]一种阿戈美拉汀口腔膜剂及其制备方法

说明书

本发明提供了一种阿戈美拉汀口腔膜剂及其制备方法，所述口腔膜剂至少包括阿戈美拉汀、成膜材料，以及增塑剂、崩解剂、矫味剂或甜味剂、稳定剂中的一种或多种。本发明通过加入适量的成膜材料、增塑剂、崩解剂和稳定剂等辅料，制备外观光洁、厚度均一、崩解迅速、机械性能良好、至少70%阿戈美拉汀以无定型状态存在，稳定性良好，其生物利用度明显高于原研片剂，可以快速释放溶解，吸收起效更快。本发明的药物组合物使得阿戈美拉汀可以通过颊粘膜或舌下黏膜进行给药。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体是一种阿戈美拉汀口腔膜剂及其制备方法。

背景技术

阿戈美拉汀由施维雅(Servier)公司研发，首先于2009年2月19日获得欧洲药物管理局(EMA)批准，之后于2011年11月28日获得中国食品药品监督管理局(CFDA)批准，最初由施维雅在乌克兰和中国上市，商品名为Valdoxan。阿戈美拉汀是与5-羟色胺2C/2B(5-HT2C/5-HT2B)受体结合的拮抗剂，同时又是褪黑素MT1 and MT2受体的激动剂。该药适用于治疗重度抑郁症。Valdoxan为口服薄膜衣片，每片含25mg阿戈美拉汀，推荐剂量为每次25mg，每日1次，睡前服用。

阿戈美拉汀口服后吸收快速且良好(≥80％)，但绝对生物利用度低(口服治疗剂量＜5％)，并且个体间差异较大。造成阿戈美拉汀如此低的绝对生物利用度，是由于首过效应导致的。因此，开发一种新的给药途径，选择一种合适的剂型，避免首过效应，提高生物利用度，消除个体差异，缩短达峰时间，是开发新型阿戈美拉汀制剂的关键所在。

中国专利CN 1981752 B显示原研公司进行了黏膜或舌下吸收的口崩片的开发，但是该口崩片在未通过3期临床实验。分析推测，口崩片无法固定在口腔内，片剂有被患者过早吞咽的风险，活性物质无法充分的经口黏膜或舌下吸收。

中国专利CN 102579415 B公开了一种含阿戈美拉汀的口腔黏膜或舌下给药的片剂。该片剂可避免肝脏的首过效应，提高生物利用度，并且降低刺激性。但是在该专利中，使用了较大的原料药粒径(48μm～150μm)，导致其无法快速的在口腔黏膜中释放，生物利用度提升有限。并且由于需要较长时间的含服，与CN 1981752 B专利一致，该片剂有被患者过早吞咽的风险，活性物质无法充分的经口黏膜或舌下吸收。

中国专利CN 113908132 A公布了一种含阿戈美拉汀及其衍生物口腔贴片，该贴片为缓释贴片，未体现膜剂快速释放的优势。并且该膜剂长期存在于病人嘴中，有明显异物感。阿戈美拉汀的患者为精神病类患者，口腔内的异物会严重影响患者的顺应性。

中国专利CN 113613645 B公布了一种含有阿戈美拉汀的经黏膜治疗系统。该给药系统能避免肝脏的首过效应，提高生物利用度。但该系统制备复杂，成本高昂。使用溶剂制备，有溶剂残留风险，不环保且安全性低。释放缓慢，长期在口腔有异物感，影响患者顺应性。

综上所述，现有的阿戈美拉汀的制剂主要存在以下缺点：

(1)舌下片无法固定位置，有较早被吞咽风险；

(2)部分发明工艺复杂，安全性差，生产周期长、能耗高；

(3)部分片剂崩解较慢，长期存在于口腔，患者顺应性差；

(4)原研片剂生物利用度较低。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种阿戈美拉汀口腔膜剂及其制备方法。

本发明的技术方案如下：

一种口腔膜剂，所述口腔膜剂至少包括阿戈美拉汀、成膜材料，以及增塑剂、崩解剂、矫味剂或甜味剂、稳定剂中的一种或多种。

所述的口腔膜剂，所述膜剂的大小为0.1cm²—100cm²，优选为0.5cm²—25cm²。