[发明专利]一种氟苯尼考胺的制备方法、其中间体及其制备方法

说明书

本发明公开了一种氟苯尼考胺的制备方法、其中间体及其制备方法。本发明提供了一种如c所示的化合物。如c所示的化合物用于制备氟苯尼考胺，具有合成路线较短和生产成本低的优点。进一步，本发明制备氟苯尼考胺的方法还具有制备的氟苯尼考胺对映体选择性和转化率高等优点。

技术领域

本发明涉及有机化学和生物工程技术领域，更具体地涉及一种氟苯尼考胺的制备方法、其中间体及其制备方法。

背景技术

氟苯尼考又称氟甲砜霉素、氯砜尼可等，为新一代的动物专用广谱抗菌药，其结构类似于甲砜霉素，但其抗菌能力可达甲砜霉素的10倍之多。而且它抗菌广谱、杀菌作用强大、安全高效，不会造成再生障碍性贫血，无致畸、致癌和致突变作用，故被广泛应用。

氟苯尼考胺是氟苯尼考的重要中间体，具有1R，2S的构型，其结构式如上式所示：

目前，氟苯尼考胺的生产方法主要是以D-苏式-2-氨基-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1,3-丙二醇为原料，经1位羟基和2位氨基的保护之后，再进行氟化反应，再脱保护制得。

如US4311857A中，采用邻苯二甲酸酐进行氨基保护，再进行氟化反应，再进行脱保护得到氟苯尼考胺，进一步反应得到氟苯尼考。

如1990，J.Org.Chem.，55(18)，5291-5294中Schering-Plough公开了采用苯甲腈将1位羟基和2位氨基进行环合反应制得噁唑啉，然后再用Ishikawa试剂进行氟化反应、水解噁唑啉得到氟苯尼考胺的方法。

或者以D-苏式-对甲砜基苯基丝氨酸乙酯为原料，经1位羟基和2位氨基的保护，酯的还原，氟化反应，再脱保护制得的方法。

如CN103965085B中，采用D-苏式-对甲砜基苯基丝氨酸乙酯为原料，采用羰基化试剂先将1位羟基和2位氨基进行环合，再还原，氟化，水解得到氟苯尼考胺。

但是上述这些方法都涉及到氨基的保护与脱保护，以及反应原料或中间产物需要进行酯还原得到醇的步骤，使得反应步骤比较长，生产成本比较高。

发明内容

本发明要解决的技术问题是现有技术中氟苯尼考胺及氟苯尼考的合成路线较长，生产成本较高的缺陷，而提供一种氟苯尼考胺的制备方法、其中间体及其制备方法。本发明的中间体用于制备氟苯尼考胺，具有合成路线较短和生产成本低的优点。进一步，本发明制备氟苯尼考胺的方法还具有制备的氟苯尼考胺对映体选择性和转化率高等优点。

本发明提供了一种如c所示的化合物，

本发明提供了一种氟苯尼考胺的制备方法，其为方法I或方法II，

所述方法I包括以下步骤：在溶剂中，在转氨酶和氨基供体存在下，如c所示的化合物发生如下式所示的氨基化反应，得到氟苯尼考胺，

所述方法II包括以下步骤：在溶剂中，在胺脱氢酶和氨基供体存在下，如c所示的化合物发生如下式所示的氨基化反应，得到氟苯尼考胺，

所述方法I中，所述溶剂为本领域此类反应常规的溶剂，例如水。

所述方法I中，所述氨基化反应的反应体系的pH值为本领域此类反应常规的pH值，优选地，pH值为7-11，进一步优选地，pH值为7-8，例如pH值为7.5。

所述方法I中，所述氨基化反应的反应体系的pH值可通过pH调节剂调节。