[发明专利]一种主动靶向腹主动脉瘤的纳米药物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种主动靶向腹主动脉瘤的纳米药物及其制备方法。该纳米药物以α‑环糊精为骨架键合鲁米诺单元合成了两亲性化合物。再通过纳米沉淀自组装的方法合成了生物活性纳米药物LaCD NP。随后，应用阿仑膦酸钠、聚乙二醇与卵磷脂在LaCD NP表面修饰血管钙化靶向单元，合成了主动靶向腹主动脉瘤的纳米药物。该纳米药物通过与腹主动脉瘤病理性钙化的血管结合，减少了因动脉血流速度过快而产生的脱靶效应，增强了对腹主动脉瘤的靶向富集作用，使其可以更加有效地抑制腹主动脉瘤部位产生的炎症微环境，达到延缓腹主动脉瘤进展的治疗效果。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，是一种主动靶向腹主动脉瘤的纳米药物，具体为一种血管钙化靶向单元修饰的抑制炎症微环境的生物活性纳米药物的制备方法及其在防治腹主动脉瘤上的应用。

背景技术

根据世卫组织近期发布的《2019年全球健康评估报告》，心血管疾病依然是全球人类死亡的主要病因。而腹主动脉瘤(AAA)是指腹主动脉呈局部永久性扩张，其直径是正常动脉的1.5倍及以上，是临床最常见的动脉瘤^1-3。目前，开放手术和动脉瘤腔内修复术(EVAR)是临床上最有效的干预措施，可以预防AAA患者因动脉瘤破裂而死亡^1,2,4。然而，较高的手术风险和术后死亡率大大降低了AAA患者的依从性^2,5。并且90％的AAA患者不符合开放手术和血管内修复术的临床适应征。除此之外，现有临床前与临床研究的AAA防治药物均通过传统制剂给药，缺乏AAA病灶靶向性。长期给药通常会伴随一定的不良反应和毒副作用，致使患者依从性大大降低。同时，目前大多数药物治疗无明显效果。因此，亟需发展新型、有效的腹主动脉瘤药物治疗方法⁶。

AAA病理学特点主要表现为局部炎症浸润、血管钙化、活性氧(ROS)异常升高、基质金属蛋白酶(MMPs)表达和活性增加、血管平滑肌细胞(VSMCs)凋亡以及弹性纤维降解等。研究表明，炎症细胞如中性粒细胞、巨噬细胞等在AAA的发病中起着至关重要的作用。炎症细胞可以释放促炎/氧化介质(如细胞因子、趋化因子、白三烯、活性氧等)，同时促进腔内血栓形成^2,7。除此之外，血管钙化是一种主动且高度可控的复杂病理过程，主要表现为血管壁僵硬度增加、顺应性降低，是心血管疾病高发病率和高死亡率的重要原因，也是AAA破裂的重要危险因素之一⁸。

近年来研究表明，纳米药物递送系统是一种高效的靶向治疗心血管疾病的策略，如心肌梗死、心力衰竭、动脉粥样硬化以及AAA等^9-11。纳米药物递送系统可以有效地增强药物在病变部位的蓄积，同时减少非特异性分布。纳米粒可通过受损的内皮屏障或通过搭便车效应被炎症细胞转运，从而靶向心血管疾病病变部位^12-14。除了被动靶向外，纳米颗粒还可以通过功能分子或细胞膜修饰来实现主动靶向，从而增强特异性蓄积，在不同的急慢性心血管疾病动物模型中发挥更好的疗效^15-17。

因此，基于AAA病理特点与当前纳米疗法治疗技术优势与现状，本发明合成了一种主动靶向腹主动脉瘤的纳米药物，该纳米药物表面功能化靶向单元通过与病变血管钙化部位的结合而提高纳米药物在AAA局部的蓄积，减少脱靶效应，更好地发挥该纳米药物的抗炎效果，抑制炎症细胞聚集，进而防治腹主动脉瘤的发生发展并降低其破裂风险。

发明内容

有鉴于此，本发明针对现有技术基础，提供一种主动靶向腹主动脉瘤的纳米药物，具体涉及一种血管钙化靶向的生物活性纳米药物及其制备方法和应用。本发明还验证了该纳米药物通过靶向腹主动脉瘤局部钙化的病变血管而增强生物活性纳米药物对血管炎症的抑制作用，进而发挥在腹主动脉瘤防治中的作用优势。

为了实现上述目的本发明采用的技术方案是：一种主动靶向腹主动脉瘤的纳米药物，以α-环糊精为骨架键合鲁米诺合成具有抑制炎性细胞浸润以及局部炎症反应的生物活性纳米药物LaCD NP，再以LaCD NP为内核，其表面修饰阿仑膦酸钠、聚乙二醇与卵磷脂，获得主动靶向腹主动脉瘤的纳米药物ALaCD NP。