[发明专利]腺苷的制备方法及其用途

说明书

本发明提供了腺苷的制备方法及其用途；所述制备方法包括：(a)在催化剂1,5,7‑三叠氮双环(4.4.0)癸‑5‑烯的存在下，使6‑氯嘌呤与四乙酰核糖进行胺酯交换反应，得到中间体化合物氯代三乙酰肌苷；(b)所得中间体化合物氯代三乙酰肌苷在碱存在下、在常压加热条件下与氨化试剂进行氨化反应，得到腺苷。本发明的腺苷制备方法对环境友好，收率高，产物纯度高，且不需要特殊设备，所用试剂均为价格低廉易得的大宗化工试剂，因此，适合大规模的工业化生产。

本申请是申请日为2023年2月13日，申请号为2023101872764，发明名称为“腺苷的制备方法及其用途”的中国发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及腺苷的制备方法及其用途。

背景技术

腺苷是一种天然存在的、遍布人体细胞的内源性嘌呤核苷，是三磷酸腺苷(ATP)的降解产物。腺苷以其扩血管作用而被人们所熟知，除具有广泛的心脏效应以及快速显著的冠脉扩张作用外，还具有触发或介导缺血预适应、减轻再灌注损伤等心脏保护效应。在美国，腺苷是经FDA批准的转复阵发性室上性心动过速(PSVT)的一线药物，也是经FDA批准的用于心脏药物负荷试验的两种药物之一，已成为急诊处理快速性心律失常和药物负荷试验的常规用药。此外，腺苷还是一种重要的医药原料，利用腺苷可制成许多药物如ATP、环腺苷酸、阿糖腺苷等。

中国专利申请CN1408720A、CN100460416C、CN111808157B等专利均公开了腺苷的制备方法，然而，这三个专利的腺苷制备过程中都使用了Vilsmeier试剂进行氯代，众所周知，Vilsmeier试剂对环境不友好，且对设备有腐蚀，并且，所涉氨解过程需要在高压设备中进行，对设备要求较高，生产过程中有安全风险。

此外，中国专利申请CN1408720A、CN100460416C的腺苷制备方法中，氨解过程在氨甲醇或其它脂肪醇的溶解氨的溶液中进行，在高温高压条件下会产生大量杂质，大大影响产物的收率。

例如，CN100460416C的腺苷制备方法中，中间体化合物氯代三乙酰肌苷在甲醇的氨溶液中，高温高压条件下可通过如下反应式产生杂质I：

预计杂质I在反应液中的含量为10-15％。

再例如，CN1408720A的腺苷制备方法中，甲醇与氨气在高温高压的条件下可能会产生部分甲胺，中间体化合物(IV)在甲醇的氨溶液中容易产生6-氯核苷，上述所产生的甲胺与6-氯核苷可反应产生杂质II，该过程的反应式如下：

预计杂质II在反应液中的含量为5-10％。

因此，当前急需一种环境友好、杂质较少且产率较高的腺苷制备工艺。

公开于该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不应当被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

发明内容

发明目的

鉴于现有技术中存在的上述种种问题，本发明的目的在于提供一种环境友好、反应收率和产物纯度均大大提高的腺苷制备方法及其用途。

解决方案

为实现本发明目的，本发明提供了以下技术方案：

腺苷的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

(a)在催化剂1,5,7-三叠氮双环(4.4.0)癸-5-烯(简称TBD)的存在下，使6-氯嘌呤记与四乙酰核糖进行胺酯交换反应，得到氯代三乙酰肌苷；