[发明专利]一种艾地骨化醇有关异构体杂质D的制备方法、检测方法和应用

说明书

本发明公开了一种艾地骨化醇有关异构体杂质的制备方法、检测方法和应用。本发明旨在保护艾地骨化醇杂质D的制备方法，建立检测方法，分析杂质含量，并确定合理的杂质限度，以保证艾地骨化醇的产品质量及用药安全性。

技术领域

本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种艾地骨化醇有关异构体杂质D的制备方法、检测方法和应用。

背景技术

艾地骨化醇(Eldecalcitol)，化学名为：(1R,2R,3R,5Z,7E)-2-(3-羟基丙氧基)-9,10-开环胆甾-5,7,10(19)-三烯-1,3,25-三醇，结构式为：

艾地骨化醇是一种具有生理活性的维生素D₃衍生物，其制剂剂型主要为软胶囊，规格为0.5μg和0.75μg，适应症为骨质疏松症。艾地骨化醇软胶囊原研厂家为日本中外制药株式会社，于2011年1月21日在日本获批上市，商品名为Edirol。在预防骨质疏松骨折方面，艾地骨化醇疗效优于阿法骨化醇，且安全性与阿法骨化醇相当。

艾地骨化醇生理活性高，单次服用剂量极小，且性质不稳定，对光和热敏感，含有多个手性中心，传统合成路线较长，在合成过程中无可避免的容易产生一些异构体杂质及其它有关物质，难于分离纯化，因而合成工艺技术门槛高、难度大。我们在开发艾地骨化醇原料药的合成工艺中，在步骤十的光化学反应中，会生成光甾醇形式的异构体杂质。该杂质在艾地骨化醇粗品中的含量超过3.5％，经传统的柱层析、重结晶等纯化方式难以清除，会给产品带来一定的安全隐患。

发明内容

本发明的目的是提供一种艾地骨化醇有关异构体杂质D的制备方法、检测方法和应用。本发明旨在保护艾地骨化醇杂质D的制备方法，建立检测方法，分析杂质含量，并确定合理的杂质限度，以保证艾地骨化醇的产品质量及用药安全性。

实现上述发明目的的技术方案是：

第一方面，本发明提供一种艾地骨化醇杂质D的制备方法，所述杂质D结构式如下：

所述的制备方法反应路线如下：

所述的制备方法步骤如下：

(1)以式1化合物为原料，经光化学反应，在式1化合物的1-位和10-位发生异构，得到含杂质D的粗品；

(2)将步骤(1)所得的样品溶解后，采用DAC-50动态轴向压缩制备柱色谱系统对粗品进行制备分离和纯化，得杂质D粗品；

(3)将杂质D粗品通过重结晶，得到杂质D。

根据本发明实施方案，步骤(1)中所述反应条件为不加光敏剂蒽，反应溶剂为四氢呋喃。

根据本发明实施方案，步骤(1)中将式1化合物溶于四氢呋喃中，不加光敏剂蒽，加入三乙胺，在氮气保护下，500W高压紫外汞灯照射下进行光化学反应得到杂质D的粗品。

本发明所述三乙胺为催化剂，除此之外还可以选用三乙醇胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸氢钠中的一种或几种。

根据本发明实施方案，步骤(2)中采用DAC-50动态轴向压缩制备柱色谱系统对粗品进行制备分离和纯化，取粗品溶液进样，洗脱剂为乙腈和水的混合溶液，其中乙腈和水的体积比为：乙腈/水＝55/45，流速：80ml/min，波长：265nm。

根据本发明实施方案，步骤(3)中采用重结晶溶剂为乙酸乙酯，杂质D粗品与乙酸乙酯的投料比为1:40。

第二方面，本发明还提供所述制备方法在药物工艺研究中的应用，其可用于艾地骨化醇杂质研究。

第三方面，本发明提供一种检测艾地骨化醇原料药中杂质D的方法，具体包括以下步骤：