[发明专利]双靶向的多羟基生物碱类化合物及其制备方法和用途

权利要求书

1.一种双靶向的多羟基生物碱类化合物，其特征在于，具有如下结构通式：

其中，

2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，选自以下结构：

3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，选自以下结构：

4.一种双靶向的多羟基生物碱类化合物的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：

1)以1-脱氧野尻霉素为原料进行环内氨基保护，制备中间体C2；中间体C2进行多羟基保护，制备中间体C3；中间体C3进行氨基脱保护制备中间体C4；

2)以对羟基苯甲醛为原料，羟基先与不同长度碳链发生取代，制备中间体L2及L3，该中间体再与N端进行取代的噻唑烷二酮片段B2-a-B2-h发生Knoevenagel缩合反应制备中间体B3-a-B3-h及B4-a-B4-h；

3)中间体B3-a-B3-h或B4-a-B4-h与中间体C4反应制备中间体C5-a-C5-h或C6-a-C6-h；

4)中间体C5-a-C5-h或C6-a-C6-h经Pd/C室温催化氢化进行双键还原，制备中间体C7-a-C7-h或C8-a-C8-h；

5)中间体C5-a-C5-h或C6-a-C6-h或C7-a-C7-h或C8-a-C8-h脱除羟基的保护基，得到终产物ASP-1-ASP-32。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的制备中间体C2的反应条件为：1-脱氧野尻霉素溶于饱和碳酸氢钠水溶液，0℃条件下加入Cbz-Cl，搅拌10-20min后，升温至室温，反应14-18h。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的1-脱氧野尻霉素与Cbz-Cl的摩尔比为1：1.1-1.3。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的1-脱氧野尻霉素与Cbz-Cl的摩尔比为1：1.2。

8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的制备中间体C3的反应条件为：化合物C2溶于溶剂，0℃下加入TBSOTf和2,6-二甲基吡啶，室温下反应14-18h。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述的化合物C2与TBSOTf和2,6-二甲基吡啶的摩尔比为1：5-8：8-12。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述的化合物C2与TBSOTf和2,6-二甲基吡啶的摩尔比为1：6：10。

11.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的制备中间体C4的反应条件为：将化合物C3溶于溶剂，加入催化量的Pd/C和Pd(OH)₂/C，室温下催化氢化反应。

12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述的Pd/C和Pd(OH)₂/C的摩尔比为1：1。

13.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的制备中间体L2的反应条件为：将化合物L1用溶剂溶解，加入碳酸钾、1,2-二溴乙烷，加热至80-100℃，反应7-11h。

14.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的制备中间体L3的反应条件为：将化合物L1用溶剂溶解，加入碳酸钾、1,3-二溴丙烷，室温下反应7-11h。

15.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的制备中间体B3-a-B3-h的反应条件为：将中间体L2溶于溶剂中，加入催化量的哌啶乙酸盐，回流反应2-3h。