[发明专利]双靶向的多羟基生物碱类化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明提供了一种双靶向的多羟基生物碱类化合物及其制备方法和用途，涉及医药领域。本发明提供的双靶向的多羟基生物碱类化合物将1‑脱氧野尻霉素与噻唑烷二酮进行拼合，合成了新型的具有治疗糖尿病等作用的1‑脱氧野尻霉素衍生物，合成方法简便，产物纯度高。所述衍生物具有优异的α‑葡萄糖苷酶抑制活性，可以与PPARγ直接结合，从而改善胰岛素抵抗，提升降血糖效果。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种双靶向的多羟基生物碱类化合物及其制备方法和用途。

背景技术

糖尿病是一种以血糖水平升高为特征的慢性代谢性疾病，高血糖会损伤正常的组织和器官，影响人体的生理功能，患有糖尿病的人群，会伴随着一系列的并发症，如：糖尿病肾病、糖尿病脑病、糖尿病足、以及对眼睛、牙齿、神经、心脏与血管的影响等，严重者导致死亡。

1-脱氧野尻霉素(1-deoxynojirimycin，DNJ)是一种多羟基生物碱，首先从桑叶中得到分离鉴定，结构为(2R,3R,4R,5S)-2-(羟甲基-3,4,5-三羟基)吡啶，它可竞争性地与α-葡萄糖苷酶结合，是一种天然且高效的α-糖苷酶抑制剂。桑叶中的DNJ对db/db糖尿病小鼠的尿代谢作用研究表明，DNJ不仅抑制葡萄糖代谢中葡萄糖苷酶的活性，而且还影响脂肪和氨基酸的代谢。除降糖活性的研究外，DNJ在抗肿瘤、抗病毒、抗氧化等方面也有着较好的活性。桑枝总生物碱片作为降血糖天然药物，用于治疗II型糖尿病，该药的主要成分为桑枝中提取得到的总生物碱，其中1-脱氧野尻霉素含量最高。尽管DNJ在体外有着优异的α-葡萄糖苷酶抑制效果，但其体内疗效不高，因此对DNJ进行结构修饰与改造，设计新的DNJ衍生物，具有广泛的科研价值。

专利CN 109293564 A公开了一种1-脱氧野尻霉素-羟基肉桂酸甲酯杂合体衍生物及其制备方法和应用。1-脱氧野尻霉素-羟基肉桂酸甲酯杂合体衍生物具有式(I)所示结构，经体外试验证明，该类化合物为强效α-葡萄糖苷酶抑制剂，对α-葡萄糖苷酶的抑制活性显著高于目前最常用的餐后血糖控制剂-阿卡波糖。

专利CN 101696186 A公开了一种1-脱氧野尻霉素衍生物的合成方法。以1-脱氧野尻霉素和芳烃基环氧化合物为原料，以甲醇作溶剂，室温下反应12-24h，真空旋转蒸去溶剂，然后经柱色谱分离纯化，用乙酸乙酯/甲醇作洗脱液，得1-脱氧野尻霉素衍生物。其结构通式如下所示：

过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)是配体激活依赖性转录因子，属于核受体超家族成员，包括3种亚型：PPARα、PPARβ、PPARγ，其中PPARγ受体激动剂能激发调整胰岛素的控制基因，提高外周组织和脂肪组织胰岛素敏感性，促使2-去氧葡萄糖和葡萄糖消耗，有明显抗高血糖效应，可改善胰岛素抵抗和对高血糖素的控制，从而降低血浆中胰岛素水平。目前已上市的胰岛素增敏剂就是PPARγ完全激动剂，代表药物有罗格列酮、吡格列酮等。研究发现，其结构中的噻唑烷二酮片段是发挥抗高血糖的活性片段，具有很好的研究价值。

本发明提供DNJ与噻唑烷二酮拼合类化合物的制备方法及其活性研究，所合成的化合物具有抑制α-葡萄糖苷酶活性，激活PPARγ双重作用，可以改善胰岛素抵抗，具有治疗II型糖尿病的潜力。

发明内容

本发明针对的问题，提供了一种双靶向的多羟基生物碱类化合物及其制备方法和用途，将1-脱氧野尻霉素与噻唑烷二酮进行拼合，合成了新型的具有治疗糖尿病等作用的1-脱氧野尻霉素衍生物，合成方法简便，产物纯度高。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

一方面，本发明提供了一种双靶向的多羟基生物碱类化合物，具有如下结构通式：

其中，