[发明专利]一种绿色合成4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛的方法

说明书

本申请涉及医药领域，特别是涉及一种绿色合成4‑[2‑(5‑乙基‑2‑吡啶基)乙氧基]苯甲醛的方法。本申请提供一种合成4‑[2‑(5‑乙基‑2‑吡啶基)乙氧基]苯甲醛的方法，将5‑乙基‑2‑(2‑羟基乙基)吡啶和4‑氟苯甲醛在碱条件下加热反应，得到4‑[2‑(5‑乙基‑2‑吡啶基)乙氧基]苯甲醛。本发明直接以简单便宜的4‑氟苯甲醛和5‑乙基‑2‑(2‑羟基乙基)吡啶为原料合成4‑[2‑(5‑乙基‑2‑吡啶基)乙氧基]苯甲醛，在水溶剂中，常规碱作为缚酸剂的条件下合成得到目标产物。本发明一步合成吡格列酮中间体，较现有工业合成方法具有反应操作简易、步骤短、条件温和、产率高的优势，是一种绿色的合成制备方法。

技术领域

本申请涉及医药领域，特别是涉及一种绿色合成4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛的方法。

背景技术

糖尿病是一种常见性、多发性、终身性的疾病，且常伴随各种病变和并发症。而其中非依赖型糖尿病(II型糖尿病)，即特异型糖尿病和妊娠型糖尿病是发病率最高的糖尿病，占糖尿病患病总人数的95％以上。研究表明，噻唑烷二酮类口服降血糖药物是目前治疗糖尿病药物中优选治疗药物。由日本武田公司开发的降糖药吡格列酮属噻唑烷二酮类口服降血糖药物，适用于II型糖尿病患者，1999年首次由FDA批准在美国上市，2008年销售额达24亿美元，排在美国畅销药前十。吡格列酮可以单独使用，也可与磺酰脲类降血糖药物、双胍类降血糖药物或胰岛素联合使用，不良反应比较少见，市场需求量大。合成路线如下：

因此研究和开发一条高效、安全、简单生产吡格列酮的工艺具有良好的经济和社会效益化合物4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛为吡格列酮的关键中间体，发明一种简捷高效的方法合成该中间体一直是合成吡格列酮及其类似物的重点研究内容之一。

目前，合成4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛的方法有以下几种：

1、路线一，采用甲磺酰氯活化5-乙基-2-(2-羟基乙基)吡啶中的羟基，后与对羟基苯甲醛反应制得4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛(专利US 4812570、EP 0506273和文献“Organic Process ResearchDevelopment 2009,13,1190–1194”)，总收率为50％～70％。此反应需要对底物预先进行官能团化，反应过程产生大量的固体爆析，生产过程对设备要求高，而且生成大量的废固，废液，合成路线如下：

2、路线二，采用5-乙基-2-(2-羟基乙基)吡啶和较稳定的对氟苯腈为原料两步合成药物中间体(ChemicalPharmaceutical Bulletin,1991,39(6),1440-1445)，经亲核取代和还原两步反应的总产率约30％，反应条件需高温高压，不利于工业化生产，合成路线如下：

3、路线三，采用3-乙基吡啶和对羟基苯甲醛为原料两步合成药物中间体(ChineseChemical Letters,2007,18(1),45-47)，此方法第一步反应产生大量的副产物，而且原料3-乙基吡啶比较昂贵，第二步反应存在区域选择性问题，工艺收率低，杂质多，不利于放大化生产，合成路线如下：

4、路线四，采用5-乙基-2-(2-羟基乙基)吡啶和对羟基苯甲醛为原料，通过Mitsunobu反应制备目标分子(专利JP 2013028577)。此方法可一步合成该中间体，然而活化试剂偶氮二羧酸二异丙酯比较昂贵，而且基因毒性化合物，产生致癌物质。工艺路线如下：