[发明专利]一种肾脏靶向纳米负载多肽药物及其制备方法和在制备狼疮肾炎治疗药物中的应用

说明书

本发明公开了一种肾脏靶向纳米负载多肽药物及其制备方法和在制备狼疮肾炎治疗药物中的应用，属于生物制药技术领域。以聚乙二醇‑聚乳酸聚乙醇酸共聚物作为纳米载体，包裹氨基酸序列为alwppnlhawvp的肾脏靶向多肽。该药物在肾小球机械屏障和电荷屏障的效应下，可穿过肾小球脉管系统，且不易穿透肾小球基底膜，从而有效靶向肾脏，延长药物在肾脏的持留时间，同时改善多肽药物半衰期。在体检验该肾脏靶向纳米负载多肽能通过有效降低小鼠尿蛋白水平，减少小鼠肾小球IgG和补体C3的沉积，改善肾小球系膜增生及新月体形成，缓解肾小管萎缩及肿胀，减轻肾间质纤维化，有效改善狼疮肾炎损害，提高狼疮肾炎生存率。

技术领域

本发明属于生物制药技术领域，具体涉及一种肾脏靶向纳米负载多肽药物及其制备方法和在狼疮肾炎中的制药应用。

背景技术

系统性红斑狼疮是一种以多器官损伤为特征的自身免疫性疾病，狼疮肾炎是系统性红斑狼疮最常见且最严重的器官损害之一。尽管近年来狼疮肾炎在治疗方面取得了一定程度的进展，但狼疮肾炎患者在5年内发展为终末期肾脏疾病的风险仍然很高。目前，以细胞毒性药物和皮质类固醇为主的狼疮肾炎传统治疗方案，存在副作用明显和疾病复发率高等缺点。新兴的生物制剂，包括利妥昔单抗及贝利木单抗，仍存在治疗费用高昂、不良反应多和疗效不满意等实际问题。近年来，我们研究发现模拟DNA抗原结构的多肽药物，可以阻断或者中和抗双链DNA抗体，能够有效改善狼疮肾炎损害，且在体应用安全性好。但围绕DNA模拟肽的治疗存在以下瓶颈问题：多肽药物在体内半衰期短，需要频繁给药以维持血药浓度。含较多疏水性氨基酸残基的多肽水溶性差，导致用药浓度受限，影响治疗效率。此外，通过单独的多肽药物静脉注射，无法实现药物肾脏输送的靶向性和肾脏部位的持留，使得肾炎治疗效率偏低。

纳米载药系统可通过纳米技术负载多肽药物，改善疏水性药物水溶性、药代动力学和生物分布，并能够将多肽药物定向输送到特定组织。目前，纳米载药系统主要用于抗癌治疗，利用肿瘤特殊的微环境设计的肿瘤靶向纳米药物，可以提高抗癌治疗效果。肾脏也具有独特的解剖结构和屏障功能，即由肾小球内皮细胞、肾小球基底膜和足细胞组成的肾小球滤过屏障。肾脏靶向的纳米药物，需要考虑肾小球的电荷屏障和机械屏障。因此，肾脏靶向纳米载药系统存在以下技术难点：纳米颗粒的尺寸明显影响肾脏持留效果，直径过小的纳米颗粒可直接通过肾小球滤过屏障而被排泄清除，而直径过大的纳米颗粒则难以通过肾小球内皮细胞窗孔，且易被肝脏单核巨噬细胞系统破坏。因此，纳米颗粒直径只有在合适范围内时，才能够穿过肾小球脉管系统，且不透过肾小球基底膜，从而实现在肾小球的沉积和长时间持留。此外，由于肾小球电荷屏障的存在，带正电和带负电的纳米颗粒与电荷屏障作用的差异也会影响药物在肾脏的持留效果。

因此，为了实现纳米载药系统在狼疮肾炎中的高效治疗，需要控制纳米与肾脏的相互作用，来达到纳米载药的肾脏的靶向性和积累性。如何选择纳米材料的类型和设计纳米颗粒的尺寸、形状、表面电荷和化学修饰，仍然是狼疮肾炎在靶向纳米治疗领域亟待解决的问题。

发明内容

为了克服上述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种肾脏靶向纳米递送系统及其制备狼疮肾炎治疗药物的应用，以解决药物肾脏靶向性差以及保留时间短的技术问题。

为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案予以实现：

本发明公开了一种肾脏靶向纳米负载多肽药物，该药物为通过聚乙二醇-聚乳酸聚乙醇酸共聚物负载肾脏靶向多肽构成的多肽纳米颗粒药物；其中，所述肾脏靶向多肽的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示。

优选地，该药物为球形，平均粒径为99.18±22.38nm，带负电荷。

本发明还公开了上述的肾脏靶向纳米负载多肽药物在制备治疗系统性红斑狼疮的药物中的应用。

优选地，所述的药物为制备治疗狼疮肾炎的药物中的应用。

本发明还公开了上述的肾脏靶向纳米负载多肽药物的制备方法，包括以下步骤：