[发明专利]一种吡西卡尼中间体的制备方法

说明书

本发明涉及一种吡西卡尼中间体的制备方法，其解决了现有方法中制备步骤长、收率低、原料成本高、安全性差、总体生产成本高的技术问题，其包括如下步骤：将1,7‑二氯‑4‑庚酮与氰基乙酸反应得到羧酸中间态；将上述化合物在无机酸存在下，水解并脱羧；将上述化合物经碱化及成盐后得到式(I)的化合物。本发明可用于吡西卡尼中间体的制备。

技术领域

本发明涉及一种医药中间体的制备方法，具体地说，涉及一种吡西卡尼中间体的制备方法。

背景技术

盐酸吡西卡尼，商品名Sunrythm，由日本Suntory公司研发，于1991年3月作为抗心律失常Ⅰc类药在日本上市；1993年1月，本品新增加了“抗心动过速”适应证。吡西卡尼具有延长心房有效不应期、减慢心房内传导速度和隔断左心房与肺静脉的电传导作用，临床主要用于室上性和室性心动过速的紧急治疗。盐酸吡西卡尼的化学结构如下所示：

盐酸吡西卡尼主要通过2,6-二甲基苯胺与吡西卡尼关键中间体(7A-双稠吡咯啶-乙酸盐酸盐，式Ⅰ化合物，CAS:124655-63-6)缩合后成盐的方法制备。据文献J.Med.Chem.1985,28,714-717及KR2021082689A报道，式(Ⅰ)化合物及盐酸吡西卡尼的制备方法如下：

吡西卡尼关键中间体，即式(Ⅰ)的制备方法对盐酸吡西卡尼的成本、生产周期起决定作用。

目前文献报道的该吡西卡尼中间体制备方法主要有以下几类。

方法一，稠环盐法，文献如JP05286975 A及CN101914101 A。该方法将原料于浓氨水中合环为稠环盐，后与氰基乙酸钠发生加成反应同时脱羧生成式(Ⅱ)化合物(7A-双稠吡咯啶-乙腈，CAS:78449-75-9)，后在盐酸中水解得到式(Ⅰ)化合物；其反应过程可概述如下：

该方法中以1,7-二氯-4-庚酮为原料时，需0-5℃搅拌72h，反应时间太长。另外后处理时为了得到本身具水溶性的氟硼酸稠环盐中间体，需将约20倍体积的氨水蒸干，能耗较高且生产放大不易实现，易造成产物损失。

该方法中以1,7-二对硝基苯磺酸酯-4-庚酮为原料时，存在原料制备繁琐及价格昂贵的问题，不适合放大生产。

方法二，合环加成一锅法，文献如Heterocycles(1997),45(12),2317-2320及EP703233A2。该法以为1,7-二氯-4-庚酮为原料，将氰基乙酸直接加入至反应体系，二者在饱和氨水和少量正己烷存在下合环并加成得到羧酸中间态，即式(Ⅲ)化合物，然后升温脱羧得到式(Ⅱ)化合物。其反应式如下：

该方法文献报道前两步收率54％，减少一步加成步骤，但由于式(Ⅱ)化合物本身有一定水溶性需多次萃取，同时70℃脱羧反应不能进行彻底，造成收率进一步降低。

方法三，丁内酰胺法，文献如Heterocycles(1981),16(5),755-758及CN109867679B。该法以丁内酰胺和γ-丁内酯为原料在金属钠的作用下生成式(Ⅳ)化合物，然后经两种途径制备式(Ⅰ)化合物，其反应式如下：

该方法的原料需用到金属钠，反应放出氢气易燃易爆，安全性差，不适合放大生产。另外高氯酸稠环盐的路线步骤长收率低，丙二酸单乙酯钾盐路线需用丙二酸单乙酯做溶剂，物料成本较高。

综上所述，现有制备方法主要存在制备步骤长、收率低、原料成本高、安全性差、总体生产成本高等问题。

发明内容