[发明专利]一种孟鲁司特钠关键中间体的合成新工艺

说明书

本发明公开了一种孟鲁司特钠关键中间体的合成新工艺，通过将2‑(甲氧基羰基)苯硼酸与3‑氯丙酸，在碱试剂及催化剂作用下通过硼酸基与卤代基的偶联反应反应得到化合物Ⅲ；将反应得到的化合物Ⅲ用氯化剂酰氯化的到酰氯化产物化合物Ⅳ；化合物Ⅴ与化合物Ⅵ反应得到的化合物Ⅶ；将反应物Ⅳ溶于有机溶剂，向溶液中加入第三步得到的反应物Ⅶ，加入有机碱及催化剂，加热反应，得到目标产物孟鲁司特钠中间体化合物Ⅷ。本发明的有益效果是：本发明通过硼酸基与卤代基及酰氯的偶联反应，提高了反应稳定性，增加了反应选择性，减少了副产物产生，本发明技术方案操作反简单，反应产物易于分离，反应步骤少，产率高，适合工业化生产的需求。

技术领域

本发明涉及医药中间体合成相关技术领域，具体为。

背景技术

孟鲁司特钠(Montelukast Sodium)的化学名称是：1-(((1-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基))甲基)环丙基乙酸钠，结构式如下：

(E)-2-[3-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯目前报道的合成孟鲁司特钠的工艺路线中关键中间体，其化学结构如下所示：

目前该关键中间体的合成路线主要有以下两种：

路线一：Merck公司孟鲁司特合成工艺路线

路线二：鲁南制药集团公司的合成工艺路线

路线一是以间苯二甲醛和7-氯-2-甲基喹啉为初始原料，经过缩合生成3-[(E)-2-(7-氯喹啉基)乙烯基]苯甲醛，然后与格氏试剂乙烯基溴化镁反应，最后在醋酸钯的催化下与邻溴苯甲酸甲酯经过Heck反应生成式(II)的化合物，如，J.Org.Chem.58(1993)3731；WO2008058118A1均采用此法；该路线收率较低，路线较长，产物后处理麻烦，不适合工业化生产。

路线二以间苯二甲醛和7-氯-2-甲基喹啉为初始原料，经过与3-氰基苯甲醛缩合得到腈基化合物B1(3-[(E)-2-(7-氯喹啉基)乙烯基]苯甲腈)，腈基化合物B1与格式试剂化的化合物B2反应得到关键中间体化合物B3((E)-2-[3-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯)，该路线所需化合物B2需要另外配置，制备化合物B2的步骤较多，因此路线总体工艺步骤较多，生产周期长，成本较高，且该路线整体收率不高，不适合工业化生产。

发明内容

针对上述不足，本发明旨在提供一种孟鲁司特钠关键中间体的合成新工艺，通过硼酸基与卤代基及酰氯的偶联反应，提高反应稳定性，增加反应选择性，减少副产物的产生，本发明提供的技术方案操作反简单，反应产物易于分离，反应步骤少，产率高，适合工业化生产的需求。本发明技术方案如下所述：

一种孟鲁司特钠关键中间体的合成新工艺，包括以下步骤：

第一步，将2-(甲氧基羰基)苯硼酸溶于有机溶剂，滴加3-氯丙酸，在碱试剂及催化剂作用下通过硼酸基与卤代基的偶联反应反应得到化合物Ⅲ；

第二步，将第一步反应得到的化合物Ⅲ用氯化剂酰氯化的到酰氯化产物化合物Ⅳ；

第三步，将化合物Ⅴ溶于有机溶剂中，加入化合物Ⅵ，加入脱水剂，加热催化反应，反应结束后，分离产物，得到化合物得到Ⅶ；

第四步反应，将第二步反应的到的反应物Ⅳ溶于溶剂，向溶液中加入第三步得到的反应物Ⅶ，加入有机碱及催化剂，加热反应，反应结束后，分离产物，得到目标产物孟鲁司特钠中间体化合物Ⅷ。