[发明专利]一种(S)-降烟碱的合成方法

说明书

本发明涉及一种(S)‑降烟碱的合成方法，属于化工合成技术领域。尼古丁的重要中间体（R,S）‑降烟碱为外消旋体，需要拆分保留(S)‑降烟碱进行后续合成，合成副产物较多。针对上述问题，本发明方法以烟酸甲酯和N‑乙烯基吡咯烷酮为起始原料，经两步反应得到(S)‑降烟碱，合成过程中引入手性试剂，即可直接得到S型对映体占比更高的降烟碱产物，简单拆分后即可得到纯净的(S)‑降烟碱。本发明产物中S型对映体过量可观，拆分更容易，作为尼古丁合成原料可有效降低生产成本。

技术领域

本发明属于化工合成技术领域，具体涉及一种(S)-降烟碱的合成方法。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

烟草业和整个制药领域对尼古丁产品的需求相当大。然而，由于人们越来越关注传统卷烟产品对消费者健康的有害影响，对含有尼古丁的烟草替代产品的需求越来越大，如电子烟装置、贴片、含片、鼻喷雾剂和口香糖。(S)-降烟碱是合成尼古丁的重要中间体，目前是通过人工合成方法得到尼古丁的必经之路，通过定向合成(S)-降烟碱，可直接经一步反应得到高纯度单一构型尼古丁，满足当前市场对该产品的大量、高纯的需求。

目前尼古丁的人工合成方式有限，一类以生物催化方法合成，但该方法产率低，产物中杂质含量高，无法满足市场需求。另一类则是首先合成重要中间体（R,S）-降烟碱，而后经拆分得到尼古丁，该合成方法涉及中间体为外消旋体，直接投下一步不可避免的产生50%副产物，直接导致成本翻倍，增加生产企业的经济成本。针对上述研究现状，发明人认为提供一种定向合成S构型降烟碱的生产方法对降低尼古丁生产成本具有重要意义。

发明内容

现有(S)-降烟碱合成方法通过还原麦斯明得到中间体，为了实现上述技术目的，本发明在中间体合成过程中，加入手性试剂干预得到(S)-降烟碱对映体高占比的 (R,S)-降烟碱中间体，经一步反应直接得到S构型的尼古丁产品，从而克服现有生产方法高成本的缺陷。

基于上述成果，本发明提供如下的技术方案：

第一方面，提供一种(S)-降烟碱的合成方法，所述方法在麦斯明还原过程中加入手性试剂制备得到(S)-降烟碱高占比的产物。

上述合成方法的产物为S型和R型对映体降烟碱的混合物，混合物中S型对映体的质量比可达到70~85%，本发明验证的、效果较好的一种实施方式中，所述S型对映体的质量占比为80.9%，R构型仅占13.7%。

进一步优选的，所述方法的合成路线如下：

；

以烟酸甲酯和N-乙烯基吡咯烷酮为原料，在缩合剂的作用下得到麦斯明粗品，加入氨基酸类手性试剂，还原得到上述(S)-降烟碱高占比的产物。

所述氨基酸类手性试剂广泛的表示分子结构中具有氨基和羧基复合官能团的化合物。现有研究公开了CBZ-D-脯氨酸作为手性试剂的应用，本发明尝试将其应用于降烟碱的合成，具有一定的效果，但仍无法满足工业生产要求，因此，本发明以此结构为基础，展开研究含有芳香基团的氨基酸及其类似物，本发明验证的实施方式中，可行的手性试剂包括含有吲哚啉类氨基酸衍生物及焦谷氨酸类衍生物；具体的实例如(S)-吲哚啉-2-羧酸、CBZ-D-色氨酸、CBZ-D-脯氨酸或D-焦谷氨酸。

上述实例中，以(S)-吲哚啉-2-羧酸作为手性试剂的效果最优，制备得到的降烟碱产品能够兼顾纯度和S型对映体占比。

优选的实施方式中，上述合成方法步骤如下：将烟酸甲酯及N-乙烯基吡咯烷酮加入有机溶剂中、在缩合剂条件下升温反应一段时间，淬灭反应后加入水相萃取，将萃取得到的水相部分在酸性条件下升温反应，结束后调节反应体系至碱性（pH为10~12），再加入有机试剂萃取得到所述麦斯明粗品；