[发明专利]奥沙利铂Pt(IV)配合物的共晶及其制备方法

说明书

本发明公开了具有酸稳定性和还原速率优势的奥沙利铂Pt(IV)配合物共晶及其制备方法，涉及药物共晶技术领域，本发明制备了双羟基奥沙利铂的药物共晶，具体地，所述双羟基奥沙利铂共晶是由双羟基奥沙利铂与共晶形成物以非共价键结合形成，所述共晶形成物为对苯二酚，优选的双羟基奥沙利铂‑对苯二酚共晶的酸稳定性明显改善，可以作为口服给药的候选固体形式，优选的双羟基奥沙利铂‑对苯二酚共晶的还原速率更高，双羟基奥沙利铂‑对苯二酚共晶可以以更快的速度被还原为具有活性的奥沙利铂，另外，优选的双羟基奥沙利铂‑对苯二酚共晶对人胃腺癌细胞具有更高的毒性，对正常人胃黏膜细胞具有更好的安全性。

技术领域

本发明涉及一种药物共晶技术领域，特别涉及一种具有酸稳定性和还原速率优势的奥沙利铂Pt(IV)配合物的共晶及其制备方法与用途。

背景技术

奥沙利铂(OXA)是二价铂类抗癌药物的代表药物之一，在世界范围内被批准用于临床治疗结直肠、胃胰腺，但受限于其副作用、固有或后天的耐药以及不方便的静脉给药方式，克服奥沙利铂局限性的策略之一是合成以奥沙利铂为母体的Pt(IV)配合物作为前药，Pt(IV)配合物具有六配位和八面体几何结构，在动力学上其配体不易发生取代反应，从而在与脱氧核糖核酸（DNA）结合之前最大限度地减少与其它生物分子的不良反应，从而减少副作用，适合口服给药。

在胃肠道环境中，Pt(IV)配合物的稳定性是至关重要的，特别是口服给药的Pt(IV)配合物，在癌细胞中Pt(IV)配合物可被生物还原剂(如抗坏血酸)激活，被还原为具有细胞毒性的Pt(II)同系物，因此生物还原剂作用下Pt(IV)配合物的还原率也是必须考虑的，然而，对于以奥沙利铂为母体的Pt(IV)配合物来说，兼顾优异的胃肠道环境稳定性和生物还原剂作用下还原速率仍然是一个挑战。

因此，本发明将药物共晶技术应用于开发新的奥沙利铂Pt(IV)配合物及其制剂这一重要领域，以提高其溶解度、酸稳定性、还原率和抗肿瘤活性，本发明制备了双羟基奥沙利铂的药物共晶，提高其在酸碱度（pH）为1.2缓冲液的溶解度和酸稳定性，提高了生物还原剂作用下双羟基奥沙利铂转为奥沙利铂的还原率，提高了对人胃腺癌细胞的毒性，改善了其对人胃黏膜细胞的安全性。

双羟基奥沙利铂（trans-[Pt(R,R-DACH)(oxalate)(OH)₂, DHOXA）是奥沙利铂经过双氧水氧化产物，含有轴向两个羟基，是一种以奥沙利铂为母体的Pt (IV)配合物，化学式为 C₈H₁₆N₂Ｏ₆Pt，分子量为：431.31，化学结构式如下：

发明内容

本发明的目的是将药物共晶技术应用于开发新的奥沙利铂Pt(IV)配合物及其制剂这一重要领域，提供了双羟基奥沙利铂的共晶及其制备方法，其具有良好的溶解度、酸稳定性、还原率优势和抗肿瘤活性，有潜力作为口服给药制剂。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：

本发明提供具有酸稳定性和还原速率优势的双羟基奥沙利铂共晶，包括双羟基奥沙利铂与共晶形成物结合形成的共晶；所述共晶形成物为对苯二酚，即双羟基奥沙利铂与对苯二酚共晶。