[发明专利]一种含有大环类化合物的药物组合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种含有大环类化合物的药物组合物及其制备方法和应用，该药物组合物包括式I化合物和/或其立体异构体和/或其药学上可接受的盐、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂和包衣材料。本发明通过调整填充剂比例，结合先干法再湿法制粒的方法，有效解决了片剂生产中流动性、填充性和可压性的问题，同时，制备得到的片剂溶出度高、稳定性好，体外溶出10min可达到95％以上，使式I化合物更好地发挥抑制肿瘤生长的作用。

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，特别涉及一种含有大环类化合物的药物组合物及其制备方法和应用。

背景技术

大环类化合物其结构如下式I所示，为淡黄色至黄绿色粉末，在乙酸中易溶、在甲醇、乙醇和乙腈中微溶，在水中几乎不溶。

式I化合物是一种大环类激酶抑制剂，具有良好的原肌球蛋白相关激酶(Trk激酶)抑制活性和选择性。Trk激酶是一类神经生长因子受体，其家族由高度同源性的TrkA、TrkB以及TrkC组成，分别由NTRK1、NTRK2和NTRK3基因编码。正常生理条件下，Trk蛋白是神经生长因子的高亲和力受体。在器官形成过程中，Trk蛋白在神经元组织中表达，它们在中枢和外周神经系统发育中起关键作用。当染色体变异发生NTRK基因融合，导致嵌合型Trk蛋白的高表达，致使Trk激酶下游信号通路调控失常，该通路的过度激活可导致癌症产生。NTRK基因融合出现在多种成人和儿童实体瘤之中，包括乳腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌，以及各种肉瘤。目前靶向NTRK融合基因的临床在研新药有多种，它们都具有Trk激酶抑制活性，大多通过与ATP竞争结合位点实现抑制激酶催化活性。现有技术公开了式I化合物具有良好的体内肿瘤生长抑制作用，可用于治疗NTRK或ROS1基因融合的实体瘤患者。

鉴于式I化合物水中几乎不溶特性及其临床用途，开发式I化合物片剂，应达到快速释放的目的，起效和消除均较快，尽可能减少副作用。目前，尚无现有技术公开式I化合物片剂的制备方法。

发明内容

本发明旨在至少解决现有技术中存在的上述技术问题之一。为此，本发明的目的在于提供一种含有大环类化合物的药物组合物及其制备方法和应用。通过在原料药中加入填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂和包衣材料等，结合先干法再湿法制粒的方法，有效解决了片剂生产中流动性、填充性和可压性的问题，同时，制备得到的片剂溶出度高、稳定性好。

为了实现上述目的，本发明所采取的技术方案是：

根据本发明的第一个方面，提供了一种含有大环类化合物的药物组合物，包括式I化合物和/或其立体异构体和/或其药学上可接受的盐、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂和包衣材料；

其中，R₁选自氢、卤素；

X选自CR₂、N；

R₂选自氢、卤素、-CN、-C(O)R_a、-C(O)OR_a、-C(O)NR_aR_b；

R_a、R_b分别独自选自氢、C_1～6烷基；

L选自C_1～6的亚烷基；

Y选自O；

选自苯环、吡啶环；

n、r分别独立选自1～3的任意自然数。

在本发明的一些实施方式中，所述卤素包括F、Cl、Br、I的任意一种。

在本发明的一些实施方式中，n为1、2；r为1。

在本发明的一些实施方式中，所述式I化合物包括以下化合物的至少一种：