[发明专利]二溴酪氨酸－铱配合物及其制备方法与应用

说明书

本发明属于有机物合成领域，具体涉及二溴酪氨酸－铱配合物及其制备方法与应用。本发明以酪氨酸为起始原料，合成了天然产物二溴酪氨酸衍生物，并证明此天然产物通过凋亡杀死宫颈癌细胞。进一步合成含有二溴酪氨酸的两个环金属铱配合物，Ir4和Ir5。Ir4和Ir5导致细胞内活性氧升高等一系列线粒体损伤，染色质聚集，以及凋亡相关蛋白caspase‑3的激活，能够诱导宫颈癌细胞发生凋亡。Ir4和Ir5也可以诱导细胞内谷胱甘肽水平降低、脂质过氧化物积累、谷胱甘肽过氧化物酶4下调等铁死亡的特征，且Ir4和Ir5均对宫颈癌3D细胞球有较好的毒性作用，其中Ir5对细胞球杀伤力最显著。最终Ir4，Ir5可通过凋亡和铁死亡双重方式诱导宫颈癌细胞死亡。

技术领域

本发明属于有机物合成领域，具体涉及二溴酪氨酸－铱配合物及其制备方法与应用。

背景技术

抗癌药物触发细胞凋亡死亡是杀死癌细胞的主要方法之一。然而，由于癌细胞对凋亡具有获得性或内在抗性，诱导凋亡在肿瘤中的效果有限，许多肿瘤细胞表现出耐药性。非凋亡性死亡通常包括坏死、自噬、副凋亡、胀亡、铁死亡、焦亡等。铁死亡与癌症免疫治疗、转移、能量代谢和耐药性有关，是一种非凋亡细胞死亡，由于其能够克服传统凋亡介导的癌症治疗的一些局限性而受到越来越多的关注。铁死亡是由不受限制的脂质过氧化驱动的，伴随着GSH的消耗和ROS的产生，接下来抑制脂质修复酶谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)的生物合成。GPX4利用辅助因子GSH，还原具有细胞毒性的脂质过氧化物，它的下调被认为是铁死亡的一个重要标志。通过化合物的结构修饰可获得新的细胞死亡模式或多个细胞死亡途径，这是一个有效的策略来克服耐药最终导致肿瘤细胞死亡。

海洋生物资源以其丰富的生物多样性和化合物多样性成为近期海洋药物研究开发的热潮。许多海洋天然产物具有显著的生物活性，例如，从海绵、海鞘、软珊瑚、海兔、苔藓虫等提取分离出来的酰胺类、萜类、大环内酯类、肽类等具有良好的抗肿瘤活性。海洋生物的多样性为人类提供了许多结构新颖、活性优良的先导化合物。国际上已投入应用的海洋药物经典的例子有头孢霉素、阿糖腺苷、阿糖胞苷等，这些也是较早开发成功的现代海洋药物，现已广泛用于临床。二溴酪氨酸是一种广泛存在于海洋生物海绵中的氨基酸，并且有抗癌活性。在非铂类药物中，铱配合物因其催化细胞内反应、定位于特定亚细胞器、作用机制不同于铂类药物而备受关注。已有文献报道，用6－氨基己酸将两活性物质连接，活性增强。将金属铱配合物与海洋天然产物连接，以期望可以发挥更好的抗癌活性，其研究对海洋药物抗肿瘤的发展具有重要的意义。

发明内容

本发明提供了一种二溴酪氨酸－铱配合物I r4，结构式如图1所示。

本发明还提供了二溴酪氨酸－铱配合物I r4的制备方法，包括以下步骤：

(1)将L－酪氨酸加入到甲醇中，冰浴下滴加氯化亚砜，加热回流过夜，反应完毕后旋蒸干溶液后乙酸乙酯洗涤，抽滤得到物质2；

(2)将物质2和N－溴代琥珀酰亚胺NBS溶解在二氯甲烷中，室温搅拌，减压下旋干，萃取，得到产物3；

(3)将产物3中加入甲醇和二碳酸二叔丁酯，加入三乙胺，室温下搅拌。除去溶剂，萃取，纯化得到产物4；

(4)将产物4、碘甲烷溶解在N,N－二甲基甲酰胺DMF中，加入碳酸钾搅拌，反应完成后旋干溶剂，萃取，粗产物纯化得到物质5；

(5)在冷二氯甲烷，加入产物5和三氟乙酸室温反应。蒸发溶剂，调PH到7，纯化得到产物6；

(6)将1,10－菲罗啉-5,6－二酮和对羧基苯甲醛、醋酸铵放入冰醋酸中，加热，反应后将溶液用氨水中和，静置后抽滤得到物质7；

(7)将物质7，6－氨基己酸甲酯盐酸盐、2-(7－氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'－四甲基脲六氟磷酸盐HATU和N,N－二异丙基乙胺DIEA加入到DMF中，室温搅拌24h，反应完成后旋干溶剂，水洗，粗产物经纯化得到物质8；