[发明专利]一种利奈唑胺纳米给药系统及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种利奈唑胺纳米给药系统的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤1：将ε-己内酯、N-Boc-乙醇胺和辛酸亚锡混合，氮气保护下，100～120℃反应4～8h，之后自然冷却至凝固状态，用CH₂Cl₂溶解后，加入到乙醚中进行沉淀，收集沉淀真空干燥，得到PCL-NH-Boc；将所得PCL-NH-Boc溶于CH₂Cl₂和CF₃COOH的混合溶剂中，常温反应12～18h，然后加入到乙醚中进行沉淀，收集沉淀加入到N(CH₂CH₃)₃和CH₂Cl₂的混合溶剂中，常温下反应12～18h，之后加入到乙醚中沉淀，收集沉淀真空干燥得到PCL-NH₂；

步骤2：将L-Orn(Z)-OH和三光气混合，在氮气保护下加入无水四氢呋喃，50～60℃反应至溶液变澄清，用旋转蒸发仪除去部分溶剂，在乙醚中沉淀，真空干燥后得到L-Orn(Z)-NCA；

步骤3：将PCL-NH₂、L-Orn(Z)-NCA和无水二甲亚砜混合，在氮气保护下，50～60℃反应48～72h，之后反应液依次在DMF、去离子水中透析，冷冻干燥，得到PCL-b-POrn(Z)；

步骤4：将PCL-b-POrn(Z)加入CF₃COOH中，在室温下搅拌至完全溶解，然后加入HBr/乙酸溶液，搅拌2～8h后用碱溶液中和，经去离子水透析后冷冻干燥，得到PCL-b-POrn；

步骤5：将PCL-b-POrn、1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐和DIPEA混合，在25～60℃反应24～48h，之后用去离子水透析，冷冻干燥得到PCL-b-PArg；

步骤6：将PCL-b-PArg、2,3-二甲基马来酸酐、DIPEA溶解在DMSO和DCM的混合溶剂中，室温下持续搅拌24～36h，然后用去离子水透析，冷冻干燥后得到PCL-b-PArg-DA；

步骤7：将PCL-b-PArg-DA、IR780和利奈唑胺溶解在DMSO中，得到混合溶液，搅拌下将去离子水加入到所得混合溶液中，室温下避光搅拌30～60min，经去离子水透析，冷冻干燥后得到利奈唑胺纳米给药系统DL-PCL-b-PArg-DA。

2.如权利要求1所述的利奈唑胺纳米给药系统的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，ε-己内酯，N-Boc-乙醇胺和辛酸亚锡的投料比例为6.18～12.39(mL)：0.48～0.96(mL)：0.01～0.96(mL)。

3.如权利要求1所述的利奈唑胺纳米给药系统的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，L-Orn(Z)-OH、三光气和无水四氢呋喃的投料比例为0.05～6(g)：0.22～2.448(g)：6～60(mL)。

4.如权利要求1所述的利奈唑胺纳米给药系统的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，PCL-NH₂、L-Orn(Z)-NCA和无水二甲亚砜的投料比例为0.096～0.64(g)：0.42～2.78(g)：5.8～38(mL)。

5.如权利要求1所述的利奈唑胺纳米给药系统的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，PCL-b-POrn(Z)、CF₃COOH和HBr/乙酸溶液的投料比例为0.1～1.5(g)：2～30(mL)：0.6～9(mL)。

6.如权利要求1所述的利奈唑胺纳米给药系统的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，PCL-b-POrn、1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐和DIPEA的投料比例为0.123～0.633(g)：0.028～0.145(g)：0.065～0.337(mL)。