[发明专利]一种灰黄霉素超细晶体的制备方法

说明书

本发明公开一种灰黄霉素超细晶体的制备方法；所述制备方法包括如下步骤：(1)将灰黄霉素溶液以液滴的形式分散至‑60～‑200℃的深冷环境中，液滴快速凝固成均一的类球形颗粒；(2)将步骤(1)中凝固的类球形颗粒加入到‑10℃～10℃的含稳定剂的反溶剂B中，搅拌0.1～0.3h，得到灰黄霉素超细晶体；该制备过程稳健高效，工艺简洁，无须考虑混合的影响；超细晶体的粒径可通过调节液滴尺寸或者溶液浓度有效调节，所得超细晶体产品为表面光滑的双锥八面体，晶型唯一，粒度均一，粒度的变异系数(CV值)在20％～30％，粒径范围在1～7μm，超过89％的颗粒粒径低于5μm；满足入药粒度标准。

技术领域

本发明涉及药物微粒化领域，具体涉及一种灰黄霉素超细晶体的制备方法。

背景技术

灰黄霉素(CAS：126-07-8)，化学式为C₁₇H₁₇ClO₆，是一种非多烯类的抗真菌抗生素，在临床上用于治疗皮肤癣菌属引起的感染，在水稻种植中用于防治稻瘟病。灰黄霉素在水中的溶解度极小，为达到疗效，往往需要大剂量的给药，极大地限制了药物疗效且增加了药物的毒副作用。将药物超细化是实现药物增溶、提高其生物利用度的重要手段。如当灰黄霉素颗粒的平均直径从10微米减少至2.7微米，药物在体内吸收效果提高两倍，从而可减少用药量，降低药物的毒副作用。一般来说，超细颗粒是指直径小于10um的颗粒，生物医学上的纳米颗粒泛指粒径小于1～1000nm的颗粒。国内外药典对灰黄霉素晶体的粒度都有严格的要求。英国1980年版药典规定灰黄霉素的颗粒直径应大部分小于5微米，中国药典1985年版规定85％以上的颗粒直径应小于5微米。

目前开发的灰黄霉素超细晶体技术可分为两大类：一类是通过机械的方法将大颗粒粉碎至亚微米级或纳米级的“自上而下”技术，如气流粉碎法、Nanosystems公司开发的介质研磨法、高压均质法等；机械粉碎法是目前药厂广泛使用的药物微粉化方法，但粉碎法存在能耗高、污染大、产品形貌无完整、产品结晶度降低和粒度分布宽等缺点。

另一类是将原子或分子态的物质凝聚成所需要的超细颗粒的“自下而上”技术，如超临界流体技术、溶剂移除、结晶技术等。超临界溶液快速膨胀法所用设备价格昂贵，设备复杂，工艺冗长，设备操作压力大，存在安全隐患，超临界溶剂用量大，生产成本高，不适于工业化生产；而常规的溶剂转移法制备的微晶体粒径都在5微米至50微米以上。

结晶技术是常见的制造技术，反应结晶或者溶析结晶是制备出粒径分布窄的药物超细晶体的主要结晶方式，其中，精准控制晶体成核和生长、防止不可控的聚结和破碎是制备的关键。为此，通常需要采用过程强化手段实现溶液快速均匀混合，过程强化主要强化的是传递通量，反映在对传递面积和传递速率两方面的强化，手段上通过改善混合方式(如将传统的滴加方式改变为碰撞射流、旋流或通过微孔膜滴加等)和外加能量(如外加超声场、磁场或电场等)的方法实现。尽管如此，当前溶液中存在的非理想混合仍然是制约灰黄霉素超细晶体结晶制备的核心难题。

CN109456291B提出了一种通过低温耦合溶剂的结晶方式制备灰黄霉素晶体的方法，该技术能够缩短结晶时长，但所得产品尺寸偏大，后续仍需要通过粉碎处理以获得灰黄霉素超细产品。CN106831678 A提出了一种通过加入稳定剂和增稠剂的溶析结晶方式来抑制灰黄霉素晶体生长的方法，实现了灰黄霉素晶体超细化的效果，但是该溶析结晶过程无法避免局部过饱和度的累积，使得获得的结晶产品粒度分布均一性差，同时稳定剂和增稠剂加入量大，增加了工业生产成本。

因此，如何实现制备过程高效便捷、晶体形貌完整、晶型唯一、粒度均一的灰黄霉素超细晶体的制备方法仍然是现有技术的未解决的难题。

发明内容