[发明专利]一种NO气体信号分子介导活性氮/活性氧敏化“铁死亡”效应的纳米递送系统合成方法

说明书

一种NO气体信号分子介导活性氮/活性氧敏化“铁死亡”效应的纳米递送系统合成方法，它涉及一种NO气体信号分子纳米递送系统的合成方法。本发明的目的是要解决现有NO供体或释放分子代表性不足，且NO在体内自由扩散迅速，生物寿命短暂，肿瘤部位缺乏有效积累，生物利用度低的问题。方法：一、合成ZIF@MnOsubgt;2/subgt;纳米酶；二、合成ZIF@MnOsubgt;2/subgt;‑NO纳米递送系统；三、合成PEG/ZIF@MnOsubgt;2/subgt;‑NO纳米递送系统。本发明提出了一种可调控的金属‑有机框架(MOFs)修饰的生物可降解纳米酶用于ROS/RNS介导的“铁死亡”。本发明可获得一种NO气体信号分子介导活性氮/活性氧敏化“铁死亡”效应的纳米递送系统。

技术领域

本发明涉及一种NO气体信号分子纳米递送系统的合成方法。

背景技术

三阴性乳腺癌(Triple-negative breast cancer，TNBC)是一种严重侵袭和高度增殖的乳腺癌亚型，目前仍是乳腺癌治疗中最具挑战性的亚型。TNBC复发快、预后差，临床上缺乏有效的治疗手段。多组学分析表明，“铁死亡”相关途径在TNBC亚型中高度富集。其中，TNBC对谷胱甘肽过氧化物酶(GPX4)抑制剂高度敏感，因此，GPX4可能是TNBC肿瘤的代谢性治疗靶点。研究发现，一氧化氮(NO)可通过影响细胞能量代谢导致肿瘤细胞因能量代谢障碍死亡，也可通过System Xc^－通路协同GPX4抑制耗竭肿瘤微环境中还原性的谷胱甘肽(GSH)，特异性增敏“铁死亡”效应。

NO是首个被发现的参与细胞信号传导的气体分子，以依赖或非依赖环磷酸鸟苷的方式在心血管系统调控、免疫调控、神经传递等多种生理学反应中起着至关重要的作用。NO是一种脂溶性气体小分子，在人体内以L-精氨酸为原料，由神经型(nNOS/NOS1)、诱导型(iNOS/NOS2)和内皮型(eNOS/NOS3)三种不同的NO合酶(Nitricoxide synthase，NOS)产生。NO可渗透细胞膜，与其他分子相互作用直接参与自由基过程(ROS)或激活自由基(RNS)生成。但目前，存在NO供体或释放分子代表性不足，且NO在体内自由扩散迅速，生物寿命短暂，肿瘤部位缺乏有效积累，生物利用度低等问题。因此，进行NO气体生物体内靶向富集、控制释放及释放规律研究十分关键。

研究表明，RNS物种与“铁死亡”过程高度相关。RNS是由生物体内的NO与ROS自由基相作用而衍生出的一系列具有高度氧化活性的自由基和含氮化合物[19]。RNS分子家族以NO为中心，包括过氧亚硝基阴离子(ONOO^－)、亚硝酸根离子(NO₂^－)、硝酰基阴离子(NO^－)、二氧化氮(NO₂)和三氧化二氮(N₂O₃)等。其中，ONOO^－由NO和超氧化物反应而产生，是一种比NO更稳定，且活性更强的氧化剂及硝化剂，也是导致硝化应激的主要成分。与NO介导的生理作用相似，ONOO^－可作为信号分子参与信号传导过程，能与蛋白质、脂质和核酸等大多数生物分子反应，促进生物分子氧化或硝化而导致细胞损伤。

因此，针对TNBC治疗瓶颈，并基于NO气体敏化“铁死亡”治疗的可行性，设计一种NO气体信号分子介导活性氮敏化“铁死亡”效应的纳米递送系统，实现TNBC中外源性NO气体“按需”释放具有重要意义。

发明内容

本发明的目的是要解决现有NO供体或释放分子代表性不足，且NO在体内自由扩散迅速，生物寿命短暂，肿瘤部位缺乏有效积累，生物利用度低的问题，而提供一种NO气体信号分子介导活性氮/活性氧敏化“铁死亡”效应的纳米递送系统合成方法。

本发明通过高锰酸钾蚀刻将锰氧化物(MnO₂)壳原位生长在中空MOFs骨架上，并将NO外源性供体负载到中空MOFs的多层介孔结构中，构建了一种肿瘤微环境响应的NO气体信号分子纳米递送系统。