[发明专利]一种氘代呋喹替尼的合成方法

说明书

本发明公开了一种氘代呋喹替尼的合成方法，涉及有机合成技术领域。本发明提供的氘代呋喹替尼的合成方法，在合成过程中创造性的使用异相可回收甲基试剂或氘甲基试剂，此过程的原料转化率高，以几乎定量产率得到(氘)甲基化邻苯二酚化合物，试剂可回收，极大的降低了生产成本，避免使用昂贵高毒的氘代碘甲烷；再通过进一步与氘代苯并呋喃化合物进行反应，可获得多氘代的呋喹替尼。整个合成方法工艺简单，步骤少，氘代率高，甲基试剂或氘甲基试剂可循环使用，原子利用率高，是氘代呋喹替尼的绿色合成方法，适用于药企大规模工业生产。

技术领域

本发明涉及技术领域，尤其涉及一种氘代呋喹替尼的合成方法。

背景技术

氘是氢的同位素，通常称为“重氢”，研究发现药物分子上处于特定代谢部位的一个或多个碳氢键(C-H)用碳氘键(C-D)替代后可以延长药物代谢循环、减少有毒代谢物的产生和药物间的相互作用，从而降低给药剂量、提高安全性以及获得更佳的疗效。自2017年FDA批准了第一个氘标记的药物丁苯那嗪(结构式1)上市以来，氘在药物化学中的应用呈爆炸式增长。2021年国家药监局批准多纳非尼(结构式2)上市，用于肝细胞癌患者治疗，多纳非尼将索拉非尼分子的吡啶酰甲胺基上的甲基的氢用氘替换，代谢性能得到优化。

呋喹替尼(结构式3)于2018年9月5日由我国药审部门批准上市，用于转移性结直肠癌。呋喹替尼由和记黄埔医药研发，是一种高选择性的血管内皮生长因子受体，是首个独立地由中国人发明、中国医生研究、中国企业研发的抗癌药。从已上市的两个氘代药物结构来看，均是通过引入氘代甲基的方式实现药效优化，由此可以预见将药物化学中的“魔法甲基”和氘代策略结合将可显著提升药效。药代动力学研究发现，将呋喹替尼氧原子和氮原子上甲基换成氘代甲基后(见结构式4)，在肝微粒体酶中更加稳定，具备显著更好的药效学/药代动力学特性，作为药用有效组分可以提高药物疗效，减少药物毒副作用。

目前常用的杂原子氘甲基化试剂为氘代碘甲烷，然而其价格昂贵，严重依赖进口，易挥发、毒性较大，已被世界卫生组织国际癌症研究机构列为第三类致癌物。上述缺点为氘代呋喹替尼的产业化生产带来挑战。因此，急需一条简便廉价的通用合成路线，来实现氘代呋喹替尼的规模化生产。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种简便廉价且通用的合成氘代呋喹替尼的方法。

为了解决上述问题，本发明提出以下技术方案：

本发明提供一种氘代呋喹替尼的合成方法，包括以下步骤：

S1、将邻苯二酚化合物1与过量的异相聚噻蒽甲基试剂在无机碱的作用下发生反应，反应结束后抽滤，收集滤液，旋干蒸发溶剂后得化合物3；

S2、所述化合物3经胺化、环合、氯代，得到化合物6；

S3、将所述化合物6与氘代苯并呋喃化合物7’按物质的量之比1:1在碱的作用下反应，反应结束后经固液分离，收集固相，得氘代呋喹替尼；

其中，所述异相聚噻蒽甲基试剂的结构式为(1)或(2)，式中n为200-300；

所述氘代苯并呋喃化合物7’的结构式为(3)；

其进一步地技术方案为，所述合成方法还包括：

当步骤S1中，邻苯二酚化合物1与结构式(2)的异相聚噻蒽甲基试剂发生反应时，步骤S3的化合物6与苯并呋喃化合物7在碱的作用下反应，得六氘代呋喹替尼，结构式(4)；所述苯并呋喃化合物7的结构式为(5)；

其进一步地技术方案为，所述氘代呋喹替尼为三氘代呋喹替尼，结构式(6)；或，九氘代呋喹替尼，结构式(7)；