[发明专利]一种高纯度格列喹酮的结晶制备方法

说明书

本发明涉及药物结晶技术领域，特别涉及一种一种高纯度格列喹酮的结晶制备方法。本发明的技术方案是：将格列喹酮投入醇类溶剂中，通入氨气，搅拌溶解，所得溶液液固比为8~12：1（体积质量比），控温20~35℃。过滤后向其中流加氯化氢乙醇溶液，调节pH至2~3，析晶并继续养晶，然后降温至‑5~5℃，养晶3~6h。过滤，用醇类溶剂洗涤滤饼，干燥后即得高纯度格列喹酮产品。

技术领域

本发明属于结晶技术领域，特别涉及一种高纯度格列喹酮的结晶制备方法

背景技术

格列喹酮，化学名3-环己基-1-[4-[2-(3,4-二氢-7-甲氧基-4,4-二甲基-1,3-双氧基-2-(1H)-异喹啉基)-乙基]苯基]磺酰基-脲，为二代口服磺脲类促胰岛素分泌药，尤其适用于肾功能不全的II型糖尿病患者。

目前对格列喹酮结晶技术的研究不多，美国专利US3708486使用甲醇体系对格列喹酮进行精制结晶，该结晶方式液固比较大，产能较低，且甲醇为有毒溶剂，用于精制步骤安全风险较大，对溶残的限度需要极其严格。CN10636950使用氨气-甲醇溶解，氯化氢-甲醇调节pH析晶的方式对格列喹酮进行精制，该方式操作较为繁琐，且所用溶剂储存条件苛刻，易变质，不利于实现工业化生产。同时，也存在甲醇溶剂的毒性问题。另外，用该方式制备的格列喹酮粒度较大，Dv(90)经常在100μm以上，直接应用于制剂加工会产生分布不均匀、溶出缓慢等情况，需要进行粉碎处理方可用于制剂加工。CN108191759分别使用乙腈、乙酸乙酯、乙醇体系对格列喹酮进行精制加工，但是其异喹啉杂质限度为0.6%，总杂普遍在1.0%以上，纯度难以令人满意。

开发一种格列喹酮结晶制备方法，该工艺操作简单，适用于工业化生产；结晶溶剂安全无毒；获得产品粉体性质佳，流动性好，不结块，无需粉碎，粒度分布可控，可直接用于制剂生产；尤其是其纯度可达99.98%以上。该制备方法填补了现有工艺的不足且实用性极强。

发明内容

本发明提供了一种高纯度的格列喹酮的结晶制备方法。通过该方法解决现有技术格列喹酮力度较大，粒度不均匀、溶出缓慢、操作繁琐等技术问题。该制备方法可获得粒度分布可控，流动性好，无需粉碎，适合直接用于制剂生产的格列喹酮产品，且理化性质稳定，其HPCL纯度在99.98%以上，异喹啉物不超过0.02%。

具体实施方案：

1.将格列喹酮投入醇类溶剂中，液固比为8~12：1（体积质量比），控温20~35℃。通入4g氨气后搅拌溶解。

2.过滤，控温20~35℃，然后向其中流加氯化氢乙醇溶液，其中氯化氢含量10%~20%，调节pH值为2~3。整体滴加时间控制为2~3h。

3.养晶3~6h，然后降温体系至-5℃~5℃，降温时间为2~4h。

4.继续养晶3~6h。

5.过滤，用醇类溶剂洗涤滤饼，干燥后即得格列喹酮精品。

更为具体的：

第一步及第五步所述醇类溶剂为乙醇、丙醇、异丙醇中的一种。

氯化氢乙醇溶液的流加速度为关键参数。若流加速度过快，则会导致产品纯度偏低且易结块；若流加速度过慢，则会导致产品粒度偏大，不适合直接用于制剂加工。

有益效果

本发明提供了一种高纯度的格列喹酮结晶制备方法，获得产品粉体性质佳，流动性好，不结块，无需粉碎，粒度分布可控，可直接用于制剂生产；尤其是其纯度可达99.98%以上，该工艺操作简单，适用于工业化生产；结晶溶剂安全无毒。

附图说明

图1 本发明实施方案所得格列喹酮粒度分布图

图2 本发明对照例1所得格列喹酮粒度分布图

图3 本发明对照例2所得格列喹酮粒度分布图

实施方式