[发明专利]一种氟雷拉纳的固相合成方法

权利要求书

1.一种氟雷拉纳的固相合成方法，其特征在于：以氨基被保护的甘氨酸为起始原料，连接在固相树脂上得到树脂1，再脱氨基保护得到树脂2；然后依次固相反应得到树脂3、固相反应得到树脂4，再加入切割液使合成得到的关键结构从固相树脂上脱离，得到氟雷拉纳的关键中间体F；所述关键中间体F和2,2,2-三氟乙基胺缩合，即可得到氟雷拉纳；反应路线为：

。

2.根据权利要求1所述的一种氟雷拉纳的固相合成方法，其特征在于，包括下述方法步骤：

（1） 以氨基被保护基团保护的甘氨酸为起始原料，加入缩合剂与固相树脂反应，得到树脂1；所述保护基团为叔丁氧羰基或芴甲氧羰基；所述固相树脂为二氯三苯甲基树脂；

（2）所述的树脂1中加入脱保护试剂，进行脱氨基保护反应，得到树脂2；所述步骤（1）中保护基团为叔丁氧羰基时，脱保护试剂为三氟乙酸或盐酸；所述步骤（1）中保护基团为芴甲氧羰基时，脱保护试剂为NaOH溶液，或者二乙基胺、哌啶、乙醇胺、环己胺、吗啡啉、吡咯烷酮或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯的二氯甲烷溶液；

（3）所述树脂2中加入缩合剂，与化合物a固相反应，得到树脂3；所述化合物a为[4-(羟基亚氨基)甲基]-2-甲基苯甲酸或4-乙酰-2-甲基苯甲酸；

（4）所述树脂3与化合物b进行固相反应，得到树脂4；所述步骤（3）中化合物a为[4-(羟基亚氨基)甲基]-2-甲基苯甲酸时，化合物b为1,3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)苯；所述步骤（3）中化合物a为4-乙酰-2-甲基苯甲酸时，化合物b为1-(3,5-二氯苯基)-2,2,2,-三氟乙酮；

（5）所述树脂4中加入切割液，切割后得到弗雷拉纳的关键中间体F；

（6）所述关键中间体F在缩合剂的作用下，与2,2,2-三氟乙基胺反应，萃取、结晶后得到弗雷拉纳。

3.根据权利要求2所述的一种氟雷拉纳的固相合成方法，其特征在于：所述步骤（1）中，缩合剂为HBTU或TBTU。

4.根据权利要求2所述的一种氟雷拉纳的固相合成方法，其特征在于：所述步骤（3）中，缩合剂为HBTU或TBTU。

5.根据权利要求2所述的一种氟雷拉纳的固相合成方法，其特征在于：所述步骤（5）中，切割液为三氟乙酸、三异丙基硅烷、1,2-乙二硫醇和水的混合液，或三氟乙酸、三异丙基硅烷和水混合液。

6.根据权利要求2-5任意一项所述的一种氟雷拉纳的固相合成方法，其特征在于：所述步骤（6）中，缩合剂为DPPA、HBTU、CDI、DCC、PyBop中的任意一种。