[发明专利]一种氟雷拉纳的固相合成方法

说明书

本发明公开了一种氟雷拉纳的固相合成方法，其以氨基被保护的甘氨酸为起始原料，连接在固相树脂上得到树脂1，再脱氨基保护得到树脂2；然后依次固相反应得到树脂3、固相反应得到树脂4，再加入切割液使合成得到的关键结构从固相树脂上脱离，得到氟雷拉纳的关键中间体F；所述关键中间体F和2,2,2‑三氟乙基胺缩合，即可得到氟雷拉纳。本方法起始原料便宜易得，应用了固相合成的技术，其中合成关键中间体F的过程节省了柱层析或重结晶等繁琐的纯化步骤，方法新颖、操作简便、节省工时、收率损失低，符合自动化连续生产工艺的特点。本方法主要依托固相合成技术，能有效地提高产品质量和收率，降低操作难度，提升合成氟雷拉纳工艺的连续性。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，尤其是一种氟雷拉纳的固相合成方法。

背景技术

氟雷拉纳(Fluralaner)属于异噁唑啉类杀虫剂，CAS号：864731-61-3；分子量：555.06；其化学结构如下所示：

氟雷拉纳早期主要用于有效防治农业害虫，后来多用于犬、猫体外寄生虫防治，并被默沙东动物健康公司(默克动保公司)开发为兽药驱虫剂上市，适用于治疗猫、狗身上的虱子及跳蚤，商品名BravectoTM(咀嚼片)。

氟雷拉纳是通过干扰无脊椎动物神经系统γ-氨基丁酸受体和谷氨酸受体的氯离子通道发挥作用，导致神经系统过度兴奋而死亡。对哺乳动物神经系统受体没有活性，所以对哺乳动物非常安全，可应用于所有犬种，而且可以应用于种犬、怀孕犬和哺乳犬；氟雷拉纳几乎不被动物体分解，90％-100％原分子形态经由粪便排泄，无代谢产物对动物体的负担，几乎不经肾脏排泄，极佳安全性，对肝肾无损害。氟雷拉纳无已知耐药性和药物配伍禁忌。与现有的杀虫剂没有相互抗药性，口服后药物在体表分布均匀，口服后2小时起效，4小时杀虫至少能达到80％以上，保护期可达12周，重复感染也能达到非常好的驱虫效果。保护力覆盖完整跳蚤生命周期。

由于氟雷拉纳的上述优点，近年来该药已受国内外兽药研究者的青睐，多篇

关于氟雷拉纳或其中间体的专利和文献相继在国内外期刊上发表。

公开号CN102149695A的专利公开了了一种异噁唑啉取代的苯甲酰胺化合物的制造方法，其以相应的对醛基芳香羧酸为原料，经过酯化、羟胺肟化、取代消去(得到腈氧化物)环合、水解、酰胺缩合共计5步得到异噁唑啉类化合物氟雷拉纳。

公开号CN101990530A的专利公开了一种用于制备3-三氟甲基查耳酮的方法，其以1-(3,5-二氯基)-2,2,2-三氟乙酮(4)为起始原料，与2-甲基-4-乙酰基苯甲酸甲酯(5)在碱性条件下缩合得到查尔酮(6)后，经关环、水解、酸胺缩合得到Fluralaner的合成路线。

从合成氟雷拉纳的各类技术可看出，现有的合成氟雷拉纳的方法都是在液相中进行，根据其结构特点不难看出，氟雷拉纳的异噁唑啉环结构上存在手性碳原子，手性化合物在液态的稳定性远低于固态，因此液相反应体系会提高手性异构体的风险。另外三氟甲基和苯环上的氯原子在碱性水溶液中均有卤原子高温水解的风险，三氟甲基会水解变成羧基，苯环上的氯原子也有可能水解变成酚羟基。

由于上述风险的存在，对氟雷拉纳的合成与纯化提高了难度，往往质量和收率较低、无法结晶纯化，因而进行工业化生产存在一定难度。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种产品收率高、质量好的氟雷拉纳的固相合成方法。

为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：以氨基被保护的甘氨酸为起始原料，连接在固相树脂上得到树脂1，再脱氨基保护得到树脂2；然后依次固相反应得到树脂3、固相反应得到树脂4，再加入切割液使合成得到的关键结构从固相树脂上脱离，得到氟雷拉纳的关键中间体F；所述关键中间体F和2,2,2-三氟乙基胺缩合，即可得到氟雷拉纳；反应路线为：