[发明专利]6-胍基己酰氧基苯甲酸酯类衍生物制备方法和用途

说明书

6‑胍基己酰氧基苯甲酸酯类衍生物的制备和用途，所述制备方法是：以N，N‑二甲基甲酰胺为溶剂，将6‑胍基己酸盐酸盐溶解，加入二环己基碳二亚胺和4‑二甲氨基吡啶，最后加入羟基苯甲酸酯类，常温反应48时后，抽滤，干燥纯化，得到目标化合物。6‑胍基己酰氧基苯甲酸酯类衍生物共八种，该八种化合物均具有胰蛋白酶抑制活性，可用于制备抗胰腺炎药物，并为研制治疗抗胰腺炎药物提供了新思路。

技术领域

本发明涉及抗胰腺炎疾病药物制备技术领域，特别是6-胍基己酰氧基苯甲酸酯类衍生物的制备方法及其用途。

背景技术

胰腺炎(pancreatitis)是胰腺的病理性炎症，以腺泡细胞破坏和氧化应激为特征。根据疾病表现和病理生理学，胰腺炎可分为急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)和慢性胰腺炎(Chronic Pancreatitis，CP)。反复的炎症损伤会导致胰腺纤维化和大量的继发性后遗症，最终可能导致胰腺功能的丧失。胰腺炎的症状有上腹部或弥漫性腹痛(80％-95％)、恶心和呕吐(40％-80％)、腹胀、发热、呼吸困难、易怒和意识障碍，并伴有发热、低氧饱和度、呼吸困难、心动过速、低血压、腹部警戒、肠梗阻和/或少尿。胰腺炎严重降低人的生活质量，并可能影响人的寿命。急性胰腺炎是多种病因导致的胰酶在胰腺内被激活后引起胰腺组织自身消化、水肿、出血甚至坏死的外分泌胰腺炎症性疾病。慢性胰腺炎是是各种病因引起胰腺组织和功能不可逆改变的慢性炎症性疾病，其病因是反复发炎，并伴随其固有的内分泌和外分泌组织的纤维化。不论是急性胰腺炎还是慢性胰腺炎，治疗的方式都有许多种，如有蛋白酶抑制剂治疗、抗氧化剂治疗、内镜治疗、手术治疗等。在AP的治疗方案中，蛋白酶抑制剂治疗越来越凸显更重要的价值。

烷基胍类衍生物及其类似物具有多种生理活性并被广泛应用于临床，如具有解热、镇痛、抗炎和胰蛋白酶抑制等药理活性，其中甲磺酸加贝酯作为胰蛋白酶抑制剂一直用于治疗胰腺炎。由于胍基是胰腺炎药物常有的基团，所以我们在设计药物分子时选择保留了胍基基团。本项目采用生物电子等排的药物设计原理对加贝酯进行优化设计，通过改变其苯环上电子云密度和取代基的空间朝向和体积，并改变苯环母核的种类和与烷基胍脂肪链的相对位置，寻找具有抗胰蛋白酶抑制活性的新型化学结构，据此合成了一系列6-胍基己酰氧基苯甲酸酯类衍生物。

发明内容

本发明的目的是为了寻找新型胰蛋白酶抑制剂类药物，由此设计了一系列6-胍基己酰氧基苯甲酸酯类化合物。本发明对系列6-胍基己酰氧基苯甲酸酯类化合物进行了深入的化学和药理活性研究，发现了八个全新化合物对胰蛋白酶具有较好的抑制效果，具备开发成新型抗胰腺炎药物的前景，为研制抗胰腺炎药物和丰富临床用药品种提供了新思路。

本发明的技术方案：

6-胍基己酰氧基苯甲酸酯类衍生物，其化学结构通式如下：

结构式中R为邻苯甲酸甲酯基、间苯甲酸甲酯基、对苯甲酸甲酯基、邻苯甲酸乙酯基、间苯甲酸乙酯基、邻苯甲酸丙酯基、间苯甲酸丙酯基、对苯甲酸丙酯基。

所述的衍生物包括6-胍基己酰氧基苯甲酸酯类衍生物，其特征在于：所述衍生物具体包括2-(6-胍基己酰氧基)苯甲酸甲酯、3-(6-胍基己酰氧基)苯甲酸甲酯、4-(6-胍基己酰氧基)苯甲酸甲酯、2-(6-胍基己酰氧基)苯甲酸乙酯、3-(6-胍基己酰氧基)苯甲酸乙酯、2-(6-胍基己酰氧基)苯甲酸丙酯、3-(6-胍基己酰氧基)苯甲酸丙酯、4-(6-胍基己酰氧基)苯甲酸丙酯。

所述6-胍基己酰氧基苯甲酸酯类衍生物的制备方法是：以N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，将6-胍基己酸盐酸盐溶解，加入二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶，最后加入羟基苯甲酸酯类，常温反应48时后，抽滤，干燥纯化，得到目标化合物；具体步骤如下：