[发明专利]一种新型坝巴酸醚类衍生物及其合成方法和应用

说明书

本发明公开了一种新型坝巴酸醚类衍生物及其合成方法和应用。所述新工艺合成方法是以橡苔(2，4‑二羟基苯甲酸甲酯)作为化合物合成的起始原料，合成坝巴酸及其衍生物。本方法先合成相应的中间体酚或酸，最终再酯化缩合的方法合成缩酚酸类化合物，最终合成得到醚类化合物，有效避免了直接在酯类基础上衍生的不稳定因素，高效、方便，是适合缩酚酸类化合物合成的有效途径。通过MTT法检测细胞毒性实验，该醚类化合物均对MDCK细胞具有毒性，对癌细胞A549、HePG2和22RV1具有细胞毒性，说明具有潜在的抗肿瘤活性，对于治疗抗肿瘤性疾病具有重要意义。

技术领域

本发明涉及化合物合成及用途技术领域，具体涉及一种新型坝巴酸醚类衍生物及其合成方法和应用。

背景技术

二芳基醚是一类具有两个芳香环和一个柔性氧桥的有机化合物，广泛应用于医药和农药^[1]等各个领域。例如，索拉非尼是一种高效的小分子抗癌抑制剂，用于治疗晚期肾癌^[2]。尼美舒利是一种非甾体抗炎药物，已经普及了几十年了。二非诺康唑和法莫沙酮被用作杀菌剂，以保护各种植物，如水稻、棉花和谷物免受的疾病^[3,4]。通常，二芳基醚主要是通过酚类和芳基卤化物在催化剂的作用下偶联形成C-O键来实现的。这些方法有一定的缺陷，如需要高温、昂贵的催化剂，或有毒的溶剂^[5-10]。

缩酚酸是由两个芳香环之间的酯键形成的二聚体，是地衣^[11]的主要次生代谢产物。研究报道，缩酚酸具有良好的生物学特性，如抗肿瘤、抗氧化、抗菌活性^[12-14]。坝巴酸是从地衣^[15]中广泛发现的一种缩酚酸，具有抗癌、杀虫、利尿、抑制植物和藻类生长等多种生物活性^[16-20]。然而，很少有人关注对坝巴酸进行结构修饰来开发潜在的抗肿瘤药物。因此，对坝巴酸进行结构修饰，筛选出具有较好的抗肿瘤活性，对创制具有我国自主知识产权的一类抗肿瘤药物具有积极而重要的意义。

经过本发明团队长期实验，最终提供了一种新型新型坝巴酸醚类衍生物的合成方法，以价格低廉且易得的橡苔(2,4-二羟基苯甲酸甲酯)作为起始原料合成坝巴酸及其衍生物。此外，因考虑到酯类化合物性质不太稳定，如果直接从坝巴酸的基础上进行结构修饰，具有一定的难度，故先合成酚类以及苯甲酸类中间体，然后采用酯化的方式逐一合成缩酸类化合物，最后再采用催化氢化还原合成缩酚酸类化合物，这种先合成中间体最终再酯化缩合的方法有效避免了直接在酯类基础上衍生的不稳定因素，高效且方便。

发明内容

本发明的目的是提供一种新型坝巴酸醚类衍生物；

本发明的目的是提供一种新型坝巴酸醚类衍生物的合成方法；

本发明的另一目的是提供坝巴酸醚类衍生物9a-9k在制备抗肿瘤药物或制剂中的应用。

本发明是通过如下技术方案实现的：

本发明所述新型坝巴酸醚类衍生物，其化学通式为：

本发明所述的新型坝巴酸醚类衍生物，在化学通式中存在-O-键，R¹和R²包括以下且不限于以下结构：

本发明所述新型坝巴酸醚类衍生物的合成方法，以坝巴酸酯类为原料，氢氧化钾介导发生分子内重排反应，具体步骤如下：

在准备好干净的装有搅拌子的100mL圆底烧瓶，称取1.2mmol KOH以及用量筒量取DMSO水溶液11mL加入其中，待KOH完全溶解后，加入1mmol相应的坝巴酸酯类衍生物；用铁架台与铁夹将反应体系固定于恒温磁力搅拌器上常温反应，每隔30minTLC检测至反应完全后，慢慢滴加1M的盐酸调pH至1-2，固体粉末析出，抽滤，在烤箱中烘干得到目标化合物9a-9k纯品。