[发明专利]一种含咪唑并[l，2-a]吡啶骨架的环丙二酰胺化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种含咪唑并[l,2‑a]吡啶骨架的环丙二酰胺化合物，该化合物具有如式(Ⅰ)所示的结构：本发明提供的化合物对酪氨酸激酶显示出优异的抑制活性和激酶选择性，能够发挥较好的抗肿瘤功效，可用于肝癌、肺癌和白血病等多种恶性肿瘤疾病的治疗。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种含咪唑并[l,2-a]吡啶骨架的环丙二酰胺化合物及其制备方法和用途。

背景技术

近十多年来，肿瘤靶向治疗取得了许多突破性进展，其中，基于酪氨酸激酶(tyrosine kinase,TKs)设计的各种靶向抑制剂对多种恶性肿瘤显示出了突出的治疗效果。TKs是一种酪氨酸特异性蛋白激酶，其功能是催化腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)的磷酸基团转移到下游蛋白的酪氨酸的残基上发生磷酸化。目前已发现的TKs有90多种，可以分为受体酪氨酸激酶(Receptor Tyrosine Kinases,RTKs)，胞质酪氨酸激酶和核内酪氨酸激酶，其中RTKs研究最为广泛。

RTKs通常由三部分组成：①含有配体结合位点的细胞外结构域，②单次跨膜的疏水α螺旋区，③含有酪氨酸蛋白激酶活性的细胞内结构域。RTKs不仅被证明是正常细胞过程的关键调节因子，而且还在许多类型的癌症的发展和恶化中起关键作用，RTKs异常表达会激活一系列下游信号途径，引起级联反应，致使细胞增殖调节紊乱，最终导致肿瘤的形成。当药物与RTKs细胞内酪氨酸激酶结构域结合后，能够有效抑制RTKs的活性，从而发挥抗肿瘤效果。基于此，人们相继开发出了多种RTKs抑制剂，例如，索拉菲尼、吉非替尼、克唑替尼、吉瑞替尼、奥西替尼、劳拉替尼、卡博替尼等。这些RTKs抑制剂涉及的主要靶点包括FLT3、AXL、MET、EGFR、FGFR、VEGFR和KIT，涵盖的恶性肿瘤疾病有肺癌、肝癌、肾癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌、淋巴癌等。因此，对酪氨酸激酶抑制剂继续深入研究，从而得到更多对酪氨酸激酶具有高抑制活性的化合物，以期为疾病的治疗提供更多的选择是非常有意义的。

发明内容

本发明意在提供一种含咪唑并[l,2-a]吡啶骨架的环丙二酰胺化合物，以期得到更多对酪氨酸激酶具有高抑制活性的化合物。

为了达到上述目的，本发明提供一种具有如式(Ⅰ)所示结构的咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物或其药学上可接受的盐：

式(Ⅰ)中，R¹和R²各自独立地为氢、卤素、三氟甲基、羟基、羟甲基、三氟甲氧基、乙酰基、C1-C4直链或支链的烷基；

R³、R⁴、R⁵和R⁶各自独立地为氢、卤素、三氟甲基、羟基、氰基、硝基、氨基、羟甲基、三氟甲氧基、羧基、巯基、C1-C12直链或支链的烷基、C2-C12直链或支链的不饱和烃基、C3-C12环烃基、C3-C12杂环基、-SOR⁷、-SO2R⁷、-COR⁷、-COOR⁷、-CONR⁷R⁸、-SO₂NR⁷R⁸、-OCOR⁷、-NR⁷R⁸、-OR⁷、-SR⁷、-SCOR⁷、-N(R⁷)COR⁸、-POR⁷R⁸、-PR⁷R⁸；

R⁷和R⁸各自独立地为氢、甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、氨基、羟甲基、巯基、C2-C12直链或支链的烷基、C2-C12直链或支链的取代烷基、C2-C12直链或支链的不饱和烃基、C3-C12环烃基、C3-C12杂环基；